PD-(L)1这座宝矿还有更多等待挖掘…

当PD-1抑制剂还在肿瘤领域续写“药王”传奇时，PD-1激动剂已悄然展现出改写自身免疫病治疗格局的潜力，有望在类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等自免疾病中开辟新路径。

2025年，我们已见证PD-1激动剂的诸多进展：2月12日，AnaptysBio宣布其PD-1激动剂抗体Rosnilimab，在治疗类风湿关节炎的2b期临床试验中达到主要终点及关键次要终点，且6个月CDAILDA响应率创下有史以来最高纪录；

国内方面，金赛药业的PD-1激动剂GenSci120也相继获批开展成人系统性红斑狼疮、成人原发性干燥综合征的临床试验。

目前全球范围内已有十几款在研PD-1激动剂类产品，尽管多数尚处于临床前阶段，但后续必然会涌现更多新进展，且入局企业或继续增多——9月25日，恒瑞医药关于PD-1激动剂抗体的专利已公开。

2026年，在AnaptysBio等领跑者的催化下，PD-1激动剂的研发可能进入新高度。

那么，从肿瘤跨界至自免领域并逐步取得突破的背景下，PD-1能否迎来下一个百亿美元级市场？

从“刹车”到“油门”

PD-1激动剂的演进，本质上是一场基于免疫机制的“反向思维”。

在肿瘤治疗中，PD-1抑制剂通过阻断PD-(L)1通路，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制作用，相当于给免疫系统踩下“油门”，让T细胞全力杀伤癌细胞。

而在自免疾病中，病理核心是T细胞过度活化，攻击自身组织，此时PD-1激动剂的作用则完全相反。通过激活PD-(L)1通路，增强“免疫刹车”效应，抑制T细胞的过度反应，从而缓解炎症损伤。

这一“双向调节”的逻辑，源于PD-(L)1通路在免疫系统中的核心调控地位：它既是肿瘤免疫逃逸的关键节点，也是维持免疫稳态的平衡点。

因此，当T细胞表面被激动剂激活后，会抑制T细胞的增殖与效应功能，减少促炎细胞因子分泌，从根源上减少过度活化的T细胞对自身组织的攻击。

更关键的是，PD-1激动剂的作用机制具有明确的靶向性和精准性。

在RA患者炎症组织中，PD-1阳性T细胞比例可高达75%以上，正是基于这一显著的靶点富集特性，多家公司将RA作为首发适应症推进，而溃疡性结肠炎（UC）也因同样机制成为了同步布局的适应症。

从更广泛的应用前景上看，PD-1激动剂在其他T细胞介导的自免疾病中也具有巨大潜力：涵盖系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化症、1型糖尿病等多种基于T细胞驱动炎症的自免疾病。

其实，用PD-1激动剂治疗自免疾病的思路并非近年才出现。早在2003年，荷兰制药公司Organnon就启动了PD-1抗体的研发计划，目标是开发PD-1激动剂用于RA等自免疾病。

但受限于当时的筛选技术与机制认知不足，研发团队未能得到理想的激动剂，反而意外获得了一款PD-1抑制剂，这款药物后来成为全球首个上市的PD-1抑制剂O药的前身。

如今，随着免疫机制研究的深入、创新药筛选技术以及AI辅助抗体研发的升级，PD-1激动剂的研发终于突破技术瓶颈，从理论走向临床验证。

PD-1激动剂在自免领域的市场潜力，不仅源于其独特的机制优势，更得益于自免市场的“庞大需求与未被满足的临床需求”。

2024年全球自免药物市场规模已在1500亿美元左右，仅次于肿瘤药物，其中RA、UC、SLE等核心适应症的市场规模均超过百亿美元。

在肿瘤免疫治疗竞争白热化的当下，自免疾病领域无疑是PD-1激动剂的新蓝海。

曙光或已不远

当然，PD-1激动剂的前进并非坦途。

作为最早布局PD-1激动剂自免领域的企业之一，礼来的Peresolimab曾被寄予厚望。

在2023年公布的Peresolimab治疗RA的2期临床试验结果显示：治疗12周后，尽管DAS28-CRP评分较安慰剂组明显下降。但在临床研究中，其ACR50（较基线缓解50%人群比例）和ACR70响应方面并无显著优势。最终礼来选择将其从研发管线中剔除。

这一失败案例，让行业意识到PD-1激动剂研发的复杂性。

不过，PD-1激动剂的热情，并未因礼来的失败而遇阻。

与礼来失败形成对比的是，ANAB同期研发的Rosnilimab凭借独特的分子设计与临床数据，成为目前全球PD-1激动剂自免领域的领跑者。

Rosnilimab药物的核心优势在于靶向性更强、耗竭致病性T细胞效应能力更优。它能够特异性结合PD-1的膜近端表位，相比其他PD-1激动剂（如礼来Peresolimab、强生JNJ-67484703），可在外周血中消耗超过90%的致病性T细胞，而后者仅能消耗约60%。

这一优势直接转化为临床疗效：在RA适应症的2期临床试验中，Rosnilimab不仅纳入了400名以上的大样本患者，还在14周、28周的关键时间点展现出优异的缓解效果。

在CDAILDA（临床疾病活动指数低疾病活动度）、ACR50、ACR70等核心指标上，其100mgQ4W、400mgQ4W、600mgQ2W三个剂量组的表现，均不逊色于已上市的JAK1抑制剂Rinvoq与CTLA-4融合蛋白Orencia。

目前，Rosnilimab已启动UC适应症的临床探索，并计划于2026年Q1读出2期顶线数据，若进展顺利，将成为首个覆盖RA与UC两大核心自免适应症的PD-1激动剂。

如果进展顺利，PD-1激动剂的研发可能会在2026年迎来新一轮热潮。

常用常新常创新

国内药企不会缺席这场竞赛。

尽管国内企业在PD-1激动剂自免领域的布局晚于国外，但凭借在PD-(L)1领域积累的技术经验，已呈现出“加速追赶”的态势。

正如上文提到的金赛药业，目前已启动PD-1激动剂（注射用GenSci120）在RA、系统性红斑狼疮（SLE）两个适应症的1期临床试验，同时还计划在美国开展RA适应症的临床研究。

从国药监督局最新披露的信息上看，GenSci120的临床进度比计划提前了8个月。

恒瑞医药也申请PD-1激动剂药物专利。根据公开专利信息，恒瑞医药的PD-1激动剂在专利中显示出较强的体外活性，部分数据优于Peresolimab，当然仍需临床验证。

除金赛与恒瑞外，国内还有多家企业通过专利申请、合作研发等方式布局PD-1激动剂自免领域。

总的来说，未来谁能脱颖而出还有待验证。毕竟，如何精准控制免疫调控的程度，在保证疗效的同时规避安全风险，仍是当前PD-1激动剂突破自免治疗竞争壁垒的核心挑战。

但不管怎么说，从PD-1抑制剂到激动剂，这种同一靶点、多重应用的演变，仍是老靶点创新的经典范本。

创新未必意味着寻找新兴待临床验证的靶点，让熟悉的靶点在新的疾病适应症下焕发第二次生命同样是创新。期待PD-1激动剂在这场变革中，能否复制PD-1抑制剂的辉煌。

本文来自微信公众号：氨基观察，作者：沙晓威