抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）作为一类以持续性情绪低落、认知功能障碍及自杀倾向为特征的重性精神障碍，其全球患病率呈显著上升趋势，已成为威胁公共健康的重要问题。

世界卫生组织数据显示，全球抑郁症患者数量已超过3亿，终生患病率接近15%，其中约15%的患者最终死于自杀。

这种复杂的精神病理状态不仅严重损害个体社会功能，更与海马体萎缩、前额叶皮质代谢异常等器质性病变密切相关。

鉴于临床研究的伦理限制，构建具有病理表型高度模拟性和机制可解析性的动物模型，已成为解析抑郁症发病机理和开发新型治疗策略的关键突破口。

一、抑郁症核心症状谱系与病理特征

典型抑郁症患者呈现多维症状表现：情感维度表现为持续的情绪低落、愉悦感缺失（anhedonia）及自杀意念；认知维度伴随注意力缺损、记忆巩固障碍及执行功能下降；生理维度则出现昼夜节律紊乱、食欲改变及神经内分泌异常。值得注意的是，约30%的患者具有治疗抵抗性特征，提示存在多靶点病理机制的交互作用。神经影像学研究表明，抑郁症患者存在默认模式网络（DMN）功能连接异常，前额叶-边缘系统环路调节失衡，以及多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸等神经递质系统的功能紊乱。

二、实验模型构建策略与技术演进

（一）应激诱导模型体系

行为绝望范式革新

强迫游泳实验（Forced Swim Test, FST）作为经典的急性应激模型，通过观测啮齿类动物在不可逃避水域中的挣扎时长与静止状态，量化其"行为绝望"程度。该模型凭借其操作简便性、反应敏感性及筛选高效性，在抗抑郁药物初筛领域得到广泛应用。悬尾实验（Tail Suspension Test, TST）通过记录动物在悬吊状态下的挣扎时间与静止状态，构建类似的绝望行为评估体系。

强迫游泳测试系统，XR-XQ202

获得性无助模型优化

习得性无助（Learned Helplessness, LH）模型通过不可控足部电击建立条件反射，模拟人类在面对不可控压力时的动机缺失状态。该模型不仅能重现抑郁核心症状，还可用于研究前额叶皮质-海马体环路在应激适应中的作用机制。最新研究进展表明，LH模型结合光遗传学技术，可精准解析特定神经元环路在抑郁样行为中的动态调控作用。

单通道大小鼠习得性无助造模及检测系统，XR-XX220

慢性不可预测应激模型突破

慢性不可预测应激（Chronic Unpredictable Stress, CUS）通过随机施加多维度应激源（如昼夜颠倒、社会隔离、束缚应激等），诱导动物产生持续的抑郁样表型。该模型显著优势在于能模拟人类抑郁发作的不可预测性和长期性特征，特别适用于研究HPA轴功能紊乱与神经可塑性损伤的动态关联。

孕期应激模型创新

产前应激模型揭示表观遗传机制在抑郁代际传递中的作用，通过孕期母体暴露于束缚应激环境，导致子代出现焦虑样行为、海马体BDNF表达下降及糖皮质激素受体甲基化修饰改变。该模型为理解早期生命应激对神经发育轨迹的长期影响提供了重要窗口。

（二）基因工程模型进展

WKY大鼠表型解析

Wistar Kyoto（WKY）大鼠作为遗传敏感模型，表现出自发性高血压倾向和抑郁样行为特征。其前额叶皮质多巴胺D2受体密度降低、海马体神经发生减少等病理改变，为探索遗传易感性机制提供了天然研究平台。

FSL大鼠神经递质异常机制

Flinders Sensitive Line（FSL）大鼠通过选择性繁殖获得胆碱能系统亢进表型，表现出对胆碱酯酶抑制剂的敏感性增强。该模型为验证胆碱能假说提供了重要工具，近期研究发现其基底前脑胆碱能神经元投射异常与认知功能障碍存在直接关联。

糖皮质激素受体突变模型优势

通过CRISPR-Cas9技术构建的糖皮质激素受体（GR）基因敲除小鼠，结合慢性温和应激（CMS）处理，能稳定重现抑郁样行为及海马体神经元萎缩表型。该模型为解析HPA轴负反馈调节障碍的机制提供了精准实验工具。

（三）药理诱导模型创新

单胺耗竭模型演进

利血平诱导的儿茶酚胺耗竭模型，通过阻断囊泡单胺转运体导致多巴胺和去甲肾上腺素水平急剧下降，诱发运动迟滞和快感缺失。该模型虽属经典，但近年逐渐被更精准的神经毒素模型取代。

氯米帕明发育模型启示

围产期氯米帕明暴露模型揭示早期药物干预对神经发育的长期影响，成年后动物表现出前额叶皮质GABA能中间神经元功能障碍和抑郁样行为，为理解抗抑郁药使用的时间窗效应提供重要线索。

神经递质受体拮抗模型

利用5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635构建的焦虑抑郁共病模型，可同步观测前额叶皮质-杏仁核环路在情绪调节中的动态变化，为开发多靶点药物提供表型评估平台。

（四）社会心理模型拓展

社会挫败模型机制深化

点击参看慢性社交挫败模型整理资料：

脑声常谈，最全整理丨啮齿动物慢性社交挫败应激模型（CSDS）建立与评估

通过引入攻击性CD1小鼠建立慢性社会挫败模型，可诱导C57BL/6小鼠产生持续的社会回避行为和神经炎症应答。该模型特别适用于研究小胶质细胞激活在抑郁病理中的作用机制。

母婴分离模型改进

采用标准化母婴分离程序（Postnatal Day 3-14），可稳定诱导成年期焦虑样行为和海马体突触可塑性损伤。结合病毒示踪技术，发现该模型动物内侧前额叶皮质-伏隔核环路出现显著重构。

三、模型效度评估与转化价值

当前抑郁症动物模型的构建已呈现三大发展趋势：

机制特异性增强，如利用化学遗传学技术构建细胞类型特异性病变模型；

表型维度拓展，如结合行为学、神经电生理及分子影像多模态评估；

临床转化度提升，如通过药物反向验证策略优化模型预测效度。

近期出现的类脑器官（brain organoid）模型为在体外研究人类特异性抑郁病理机制开辟了新途径。

四、未来研究方向

跨物种表型映射：建立从啮齿类到灵长类的抑郁样行为标准化评估体系

多组学整合：结合转录组、表观组及神经影像数据解析模型病理特征

个性化模型构建：利用人工智能算法根据患者临床特征定制实验模型

治疗机制解析：开发基于CRISPR干预的环路特异性因果推断模型

抑郁症动物模型的研究已从简单行为模拟转向病理机制解析，未来需要建立多维评估体系，提升模型的病因特异性、病理同源性及预测有效性，为开发新一代抗抑郁疗法提供关键实验支撑。