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作者 | 南方医科大学珠江医院 朱兆华博士

编辑 | 周亦川

据公众号“珠江ClinResearch”报道，近期由南方医科大学珠江医院牵头，联合北京协和医院、北京大学人民医院等11家机构在JAMA Internal Medicine发文验证了在炎性膝骨关节炎患者中使用甲氨蝶呤的功效。

该论文由南方医科大学丁长海教授与北京协和医院曾小峰教授为共同通讯作者，南方医科大学珠江医院朱兆华博士、于清宏教授和北京协和医院冷晓梅教授担任共同第一作者，主要作者包括栗占国教授（北京大学人民医院）、黄慈波教授（北京医院）、李小霞教授和赵义教授（首都医科大学宣武医院）、徐建华教授（安徽医科大学第一附属医院）、王昆教授（中山大学附属第三医院）、潘云峰教授（中山大学附属第三医院）、梅轶芳教授（深圳市第三人民医院）、李天旺教授（广东省第二人民医院）、观美华主任（湛江市中心医院）等，展示了中国风湿病和骨科学者在膝骨关节炎精准治疗探索中的大合作和科研实力。

膝骨关节炎（OA）是老年人中最常见的慢性关节病，患病人数全球接近6亿人，我国约有1亿。长期以来，膝OA一直被视为一种“非炎性”的退行性疾病，但近年来研究发现，约一半患者伴有滑膜增厚和关节积液，即所谓的“炎症型OA”或“渗液-滑膜炎型（Effusion-synovitis）OA”，这类患者常表现出更剧烈的疼痛和更快的结构进展。

甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的经典药物，具有良好的抗炎和免疫调节作用。一些小样本研究提示甲氨蝶呤可能对OA也有效，尤其是对炎症性OA效果可能更加显著。然而，尚缺乏高质量、针对炎症型OA人群的临床试验来验证其疗效。因此，本项研究（简称MESKO试验)应运而生。

研究历时8年，共纳入215名炎症性（MRI显示关节腔渗液-滑膜炎）的膝OA患者，采用1:1随机分组，分别给予口服甲氨蝶呤（每周最大剂量15mg）或安慰剂治疗，疗程为52周。结果显示：在主要结局指标上，两组在膝关节疼痛缓解（视觉模拟评分VAS）和渗液-滑膜炎面积缩小（MRI评估）方面无统计学差异。VAS评分变化分别为：甲氨蝶呤组 -29.5mm，安慰剂组 -29.8mm；滑膜炎最大面积变化分别为 -0.2cm² 和 -0.3cm²。

在次要结局指标方面，如膝关节功能和结构评价最常用的WOMAC评分（疼痛、僵硬、功能）、髌骨下脂肪垫信号强度、软骨下骨髓病变、软骨缺损评分等，两组表现同样接近。MRI测量的关节积液体积虽略有下降，但差异无临床意义。

此外，OMERACT-OARSI疗效响应率两组几乎一致（约55%），显示甲氨蝶呤在结构与症状改善方面均不优于安慰剂。在安全性方面，两组不良事件发生率接近（甲氨蝶呤组29.6%，安慰剂组24.3%）；甲氨蝶呤组主要为轻中度胃肠不适和肝功能异常，未见严重药物相关事件。

亚组分析发现，对于基线疼痛评分≥80mm的重度疼痛患者，甲氨蝶呤比安慰剂可能带来更显著的症状缓解；但样本量太小，结果需谨慎解读。

作者指出，这项由中国研究团队主导、在国际著名期刊发表的多中心临床试验，是目前全球首个聚焦“炎症亚型膝骨关节炎”甲氨蝶呤长期疗效的大样本RCT研究。研究结果表明：在影像学明确存在渗液-滑膜炎的中国患者中，甲氨蝶呤治疗一年未能带来疼痛或结构改善的实质性收益。未来，OA治疗应向个体化、机制导向的精准医学方向迈进，这是今后OA研究的重点方向。

美国加州大学“骨骼肌肉健康中心”主任，Nature Review Rheumatology副主编、国际骨关节炎研究学会（OARSI）候任主席Nancy E. Lane 在评论中指出，回顾近两年欧美人群开展的甲氨蝶呤治疗膝OA（Annals of Internal Medicine 2024）和手OA（Lancet 2023）的临床试验数据，在6个月内甲氨蝶呤对OA症状可能有一定的改善作用，但改善值的临床意义不明，且长期效果尚未有研究。

结合MESKO研究结果，Lane教授讨论了甲氨蝶呤对OA作用欠佳的可能机制：

1. OA的炎症机制可能更多涉及固有免疫，而非适应性免疫（如T细胞活跃），使甲氨蝶呤效力有限。

2. OA滑膜细胞增殖较类风湿性关节炎慢，甲氨蝶呤的抗增殖机制在OA中难以发挥作用。

Lane 教授强调OA治疗应朝向精准医学方向发展，设计既能抑制关节炎症、又能刺激软骨细胞合成新基质的药物。MESKO研究结果提示，治疗OA不能简单借用自身免疫疾病的治疗思路。