在血液系统疾病中，淋巴瘤是一大类复杂而又神秘的疾病。而在淋巴瘤家族中，有一种异常隐匿、极其罕见的类型——骨髓大B细胞淋巴瘤（Bone Marrow Large B Cell Lymphoma）。最近，中国科研团队在《血液》杂志发表了一项重要研究，首次系统揭示了这种罕见疾病背后的基因特征，丰富了我们对这种肿瘤的理解。

骨髓里的隐形杀手

骨髓大B细胞淋巴瘤非常特殊。它不像常见的淋巴瘤那样在身体各处的淋巴结里形成肿块，而是直接从骨髓里悄悄发病。更特别的是，很多患者同时伴随一种危险的免疫紊乱：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。

HLH可以简单理解为免疫系统“失控的风暴”：免疫细胞不仅攻击入侵者，还开始误伤自己体内的健康细胞，产生严重的发热、贫血、肝脾肿大等症状。骨髓大B细胞淋巴瘤合并HLH的病例极其少见，病情进展迅速，诊治非常困难。而在过去，这类病例背后的分子机制几乎无人知晓。

科学家如何研究这些病例？

研究人员收集了23例罕见的骨髓大B细胞淋巴瘤合并HLH患者。入选的患者都符合以下标准：

- 淋巴瘤最初只在骨髓中发现，没有明显的淋巴结或实体瘤形成；

- 同时符合至少5项HLH诊断标准；

- 有完整的骨髓或血浆样本供基因检测。

研究团队提取了患者的DNA样本，对涵盖475个血液肿瘤相关基因的靶向基因面板进行高通量测序，力图找出这些肿瘤在分子层面上的秘密。

几大核心突变浮出水面

令人震撼的是，所有病例中都找到了基因突变。主要发现包括：

PIM1基因突变：在12例中发现（52.2%）

PD-L1基因异常：9例（39.1%）

MYD88基因突变：8例（34.8%）

BCL6基因异常：6例（26.1%）

CD79B基因突变：6例（26.1%）

IRF4与TET2基因突变：各6例（26.1%）

在这其中，PD-L1、MYD88和CD79B的突变尤其引人注目。因为这些基因的异常与淋巴瘤的发病密切相关，甚至直接参与了肿瘤细胞的异常生长和逃避免疫攻击。

解读突变

① MYD88与CD79B：危险双雄

MYD88和CD79B是在多种侵袭性B细胞淋巴瘤中频繁出现的“明星”突变。MYD88的突变会激活肿瘤信号通路，让B细胞持续异常增殖；CD79B突变则会增强B细胞受体信号，促使肿瘤进一步发展。这两者同时突变的肿瘤通常生长迅速、恶性程度高，被称为MCD亚型，在本研究中占到了34.8%。

② PD-L1异常：肿瘤的“隐身衣”

PD-L1是肿瘤逃避人体免疫系统的重要分子。在这项研究里，9例患者发现PD-L1异常，其中7例存在结构变异，1例是PD-L1扩增。这意味着，肿瘤可能借助PD-L1让免疫系统“视而不见”，有如披上一件隐身衣。这为未来尝试免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）治疗这类患者提供了重要线索。

③ BCL6异常：关联融合基因

BCL6在淋巴瘤的形成中也扮演重要角色。所有BCL6异常的病例都伴有基因结构变异，其中有些病例甚至与免疫球蛋白重链基因（IGH）或IKZF1基因形成融合。这些融合变化可能进一步驱动肿瘤的恶性转化。

亚型分类：不是一种病，而是多个分子“面孔”

利用LymphGen算法进行分子分型后，研究人员发现：34.8%的病例属于MCD亚型（MYD88+CD79B突变）；另外还有BN2、ST2以及复合亚型各占少数。这表明即使同属骨髓大B细胞淋巴瘤合并HLH，其分子特征仍呈现出高度异质性，提示未来在治疗方案上可能需要分型精准化。

研究意义

这项研究是全球首个系统性探索骨髓大B细胞淋巴瘤合并HLH分子机制的研究。过去，这种疾病因病例稀少而缺乏深入研究。通过高通量测序，研究者不仅揭示了发病过程中多个关键突变的参与，还指出了潜在的治疗靶点，例如PD-L1抑制剂、BTK抑制剂（针对MYD88突变）等，有望为今后的临床试验提供方向。

简单来说，这项研究让医学界第一次真正“看清了”这种罕见病的基因画像，也让我们离精准治疗更近了一步。

科普小贴士

大家可能会好奇，为什么基因突变的研究这么重要？因为很多肿瘤的发生，正是由于关键基因“失控”导致的。只要能找到这些突变点，我们就能研发出专门的“定点打击”药物，像导弹一样精准攻击癌细胞，而减少对正常细胞的伤害。这正是现代靶向治疗的核心理念。而像MYD88、CD79B、PD-L1、BCL6这些基因，正是被逐渐锁定的“靶心”。

参考文献：

Shi, W., Miao, Y., Shi, Y., Zhu, H., & Li, J. (2023). High prevalence of MYD88 and CD79B mutations and PD-L1 alterations in bone marrow large B cell lymphoma associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood, 142(Supplement 1), 6106–6107