【导读】胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命的恶性肿瘤，早期诊断困难且预后不良，迫切需要阐明决定胰腺癌发生和发展的分子决定因素。

6月27日，华南理工大学研究团队在期刊《Cell Reports》上发表了研究论文，题为“Cingulin is an RNA-binding protein promoting pancreatic cancer through enhancing importin 7-mediated phospho-ERK nuclear translocation”，本研究中，研究人员证明了 CGN在胰腺导管腺癌（PDAC）发病机制中的关键致癌作用。CGN表达增加会促进胰腺腺泡-导管化生（ADM），并且在 PDAC 发病和进展过程中 CGN表达逐渐上调。CGN对 PDAC 细胞增殖、吉西他滨（GEM）耐药性、肿瘤发生和转移是必需的，其过表达预示着患者预后不良。从机制上讲，CGN作为一种 RNA 结合蛋白，激活了MAPK/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，并促进磷酸化 ERK（pERK）的核转位，从而促进 PDAC 细胞的恶性行为。因此，本研究证明了 CGN形成了一个致癌信号轴，这可能是 PDAC 治疗的有效靶点。

背景知识

01

胰腺癌是消化系统中一种侵袭性很强的恶性肿瘤，早期诊断困难，预后不良。胰腺导管腺癌（PDAC）患者的 5 年生存率总体不足 13%，而转移性患者的 5 年生存率仅为 2.9%。许多 PDAC 患者在首次就诊时已处于局部晚期或出现远处转移，对现有治疗手段无反应。PDAC 可能由胰腺中的腺泡细胞通过腺泡 - 导管化生（ADM）起源，进而发展形成胰腺上皮内瘤变（PanIN），这是 PDAC 的主要非侵袭性癌前病变。全面了解 PDAC 发病和进展的分子特征对于实现其早期诊断和有效管理至关重要。

CGN维持特定细胞屏障的完整性，显然，CGN还参与调节细胞增殖、迁移和基因表达。关于 CGN在癌症中的作用的研究较少。miR-1270 通过靶向 CGN增强骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。miR-125b 通过抑制 CGN促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭。研究人员在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌中发现的 CGNc.3560C > T 变异体，诱导奥沙利铂耐药性，并促进结直肠癌和子宫内膜癌细胞的肿瘤转移。CGN对 RHO 信号通路具有相反的作用，表明 CGN在不同细胞和疾病中具有不同的功能。然而，CGN在胰腺导管腺癌（PDAC）中的作用尚不清楚。

CGN在体内抑制胰腺导管腺癌的增殖、转移以及对吉西他滨的耐药性

02

研究人员利用异种移植和同基因小鼠模型进行了体内实验，以评估肿瘤生长、转移以及对吉西他滨（GEM）的耐药性。CGN敲低抑制了裸鼠体内 CFPAC-1 和 PK-59 肿瘤以及同基因 C57BL/6 小鼠体内 Panc02 肿瘤的生长。免疫组化染色显示，CGN敲低降低了 Ki-67 阳性细胞的百分比。在同基因肝转移模型中，CGN过表达促进了肝转移和侵袭性生长，而 CGN敲低则产生了相反的效果。值得注意的是，CGN敲低延长了荷瘤小鼠的生存期。总之，这些结果表明 CGN增强了胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的生长、肿瘤发生和转移。

为评估 CGN在 GEM 耐药性中的作用，研究人员将过表达 CGN的 Panc02 细胞植入小鼠体内，并用 GEM 进行治疗。CGN过表达加速了肿瘤进展，并增强了对 GEM 的化疗耐药性，这一点通过 Ki-67 染色显示的增殖活性增加得到了证实。此外，CGN过表达还降低了荷瘤小鼠的存活率。从机制上讲，CGN上调了 GEM 耐药基因，例如 MRP1、MDR1 和 ABCG2，这可能介导了对 GEM 的治疗耐药性。这些结果表明，CGN由 GEM 治疗诱导，并在 PDAC 模型中赋予了治疗耐药性。

研究人员对 Panc02 原位肿瘤进行免疫组化分析显示，αSMA+成纤维细胞、CD8+T 细胞或程序性死亡配体 1（PD-L1）+细胞在 CGN 调节后没有显著变化。这表明CGN促进胰腺导管腺癌（PDAC）恶性转化是独立于免疫微环境重塑的，这与 TCGA 数据库的预测一致。

CGN 促进了胰腺癌的生长、侵袭、转移以及对吉西他滨的耐药性

研究结论

03

综上，CGN 通过 AXL 和 IPO7 这两个 MAPK/ERK 信号通路的关键调节因子促进了胰腺导管腺癌（PDAC）的增殖、肿瘤发生、转移和耐药性。因此，CGN 在 PDAC 肿瘤发生中具有致癌作用，靶向 CGN 信号通路的治疗策略可能对 PDAC 的治疗具有潜在价值。

参考资料：

【关于投稿】