【导读】腹主动脉瘤（AAA）是一种危及生命的疾病，目前尚缺乏有效的治疗方法。

9月8日，山东大学齐鲁医院研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting USP21 to inhibit abdominal aortic aneurysm progression by suppressing the phenotypic transition of vascular smooth muscle cells”，本研究中，研究人员研究了去泛素化酶 USP21 在腹主动脉瘤（AAA）发展中的作用。蛋白质组学分析显示，小鼠和人类腹主动脉组织中 USP21 显著上调。通过血管紧张素 II 或PPE诱导的 USP21 全身敲除模型以及血管平滑肌细胞（VSMC）特异性模型，研究人员评估了 USP21 对 AAA 的影响。免疫共沉淀和质谱分析确定了USP21 的下游靶点。USP21 通过稳定ALDH2并促进 VSMC 去分化和表型变化而加剧 AAA。用双硫仑对 USP21 进行药理学抑制显示出治疗 AAA 进展的潜力，但在 ALDH2E506K 突变小鼠中疗效降低。本研究结果表明 USP21 是 AAA 发病机制中的关键调节因子，并且是一个潜在的治疗靶点。

背景知识

01

腹主动脉瘤（AAA）的特征是腹主动脉局部扩张，每年在全球导致约 17 万人死亡。尽管在破裂前腹主动脉瘤通常无症状，但进行手术干预的决定存在重大风险，因为手术失败可能导致严重甚至致命的后果。减轻腹主动脉瘤相关负担的努力主要集中在早期检测和改进手术干预上。一个关键的优先事项是开发限制腹主动脉瘤生长和预防破裂的治疗策略。鉴于现有疗法的局限性，确定参与腹主动脉瘤的分子并阐明其机制具有重要的科学和临床意义，为腹主动脉瘤提供了潜在的治疗靶点。

小分子抑制剂双硫仑对去乙酰化酶 USP21 的药理学抑制可缓解腹主动脉瘤

02

近期研究报道，用于治疗酒精依赖的临床常用药物双硫仑能够选择性抑制 USP21 的活性。计算模拟分析表明，双硫仑与泛素分子在 USP21 的 Cys398 氨基酸位点上存在竞争性结合，表明双硫仑对 USP21 的去泛素化功能具有竞争性抑制作用。随后，研究人员通过灌胃给予 ALDH2WT 和 ALDH2E506K 小鼠 50 毫克/千克的双硫仑，连续 28 天，评估其对血管紧张素 II 诱导的 AAA 的治疗效果。蛋白质印迹分析显示，双硫仑能够有效降低底物 ALDH2 的蛋白水平，对 USP21 的表达影响极小。本研究结果表明，双硫仑能够有效提高小鼠的存活率。在 ALDH2WT 小鼠中，双硫仑给药使 AAA 的发病率从 78% 降至 28%。在 ALDH2WT 小鼠中，给予双硫仑治疗后，主动脉扩张、主动脉壁厚度、弹性纤维断裂以及胶原沉积情况均有所缓解。然而，在 ALDH2E506K 功能缺失型小鼠中，与之前的研究和观察结果一致，腹主动脉瘤（AAA）的发病率和血管病理状况与 ALDH2WT 小鼠相比显著改善，而靶向USP21 给予双硫仑治疗在这些 ALDH2E506K 突变小鼠中效果甚微。总体而言，这些数据表明通过双硫仑给药靶向 USP21 可以降低腹主动脉瘤的发病率并减缓其进展。

小分子抑制剂双硫仑对去乙酰化酶 USP21 的药理抑制可缓解腹主动脉瘤

结论

03

综上，研究人员发现 USP21 通过去泛素化和稳定 ALDH2 以及维持血管平滑肌细胞的去分化状态，从而加剧腹主动脉瘤的发展和血管病理。使用临床获批药物双硫仑抑制 USP21 能够有效减轻小鼠腹主动脉瘤。本研究揭示了腹主动脉瘤发展的分子机制，并强调了 USP 在腹主动脉瘤调节中的重要性。尤其是，这项研究为推荐双硫仑作为腹主动脉瘤的潜在治疗药物提供了重要证据。此外，双硫仑在不同 ALDH2 基因型中疗效差异的揭示，为腹主动脉瘤患者的个性化治疗方案提供了思路。

参考资料：

【关于投稿】