EGFR 19号外显子缺失和21号外显子点突变是肺腺癌中最常见的突变类型，携带此类突变的患者可从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗中获得显著临床获益。然而，TKIs在罕见复合型EGFR突变中的疗效尚不明确。本文报告 1 例同时存在EGFR 18号外显子G719A突变和21号外显子L833V突变的肺腺癌病例，该患者对第三代TKI治疗显示出良好应答。患者女，63 岁，肺腺癌患者，伴脑、骨及肾上腺转移。下一代测序分析检出罕见的EGFR 18号外显子G719A突变及21号外显子L833V突变。该患者接受伏美替尼作为一线治疗，获得持续超过 12 个月的缓解。这是首例报道的强调第三代TKI在此类罕见共突变肺腺癌中疗效的病例。本文研究结果提示，第三代TKI或可作为延长该患者亚群的无进展生存期提供一种可行的治疗选择。

背 景

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型。在NSCLC亚型中，肺腺癌（LUAD）占患者病例的 55%-60%。在过去一年中，与传统化疗相比，基于特定驱动基因的靶向治疗显著改善了晚期LUAD患者的预后。因此，靶向致癌驱动基因已成为治疗晚期LUAD的主要策略，使得这些驱动基因的检测对患者管理至关重要。约40%的肺腺癌患者被发现存在表皮生长因子受体（EGFR）突变。在这些突变中，经典突变（EGFR 19外显子缺失和EGFR 21外显子L858R突变）约占 90%。携带经典突变的患者接受一、二、三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后，预后较接受标准化疗者更有利。除经典突变外，罕见EGFR突变约占LUAD病例的 10.8%。在这些突变中，L861Q、G719X和S768I突变已被证实对阿法替尼治疗反应良好，根据LUX-LUNG系列临床试验，这可改善患者预后。然而，对于携带其他罕见EGFR突变的患者，由于样本量小且基因突变存在异质性，很少有临床试验系统且全面地评估EGFR TKIs的疗效。

EGFR复合突变通常指两个或多个突变，可发生于同一基因内或不同基因间（包括存在EGFR突变的情况），约占所有EGFR突变的 4%-26%。既往研究证实，与单一罕见EGFR突变相比，EGFR复合突变与更长的总生存期（OS）相关。然而，这些研究均为回顾性研究，存在样本量小及突变异质性高的问题。此外，TKI作为EGFR复合突变一线治疗的疗效仍存在争议。本研究报告 1 例携带EGFR复合突变（具体为E18 G719A和E21 L833V突变）的肺腺癌（LUAD）患者。该患者接受伏美替尼（曾用名艾氟替尼）治疗，这是一种新型第三代TKI，已在中国获批用于一线治疗携带EGFR 19号外显子缺失（E19 DEL）或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC，以及用于经第一代EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M阳性的NSCLC患者。该患者经此治疗后效果良好。这是首例证实第三代TKI对此类复合突变治疗疗效的报告。

病 例

患者女，63 岁，因咳嗽、呼吸困难 1 个月就诊于我院。患者无重要既往病史，实验室检查未见异常。胸部增强计算机断层扫描（CT）显示左下叶一29×22 mm肿块，纵隔、双侧肺门区及右侧锁骨上区多发肿大淋巴结。进一步脑和腹部磁共振成像（MRI）显示多发颅内转移灶及双侧肾上腺增厚，提示转移（图1）。骨显像提示全身多处多发骨转移灶（图S1）。随后对左下叶肿块行CT引导下活检，确诊为肺腺癌。免疫组织化学结果显示，TTF-1和Napsin A阳性，Ki67指数为10-20%（图2）。

▲图1 患者CT和MRI影像

▲图2 病理结果

根据美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版TNM分期系统，该患者最终确诊为IV期肺腺癌，伴多发脑、骨及肾上腺转移（cT4N3M1）。对活检组织中提取的DNA进行了下一代测序，结果显示EGFR E18 G719A和EGFR E21 L833V共突变，丰度分别为 28.4% 和 24.5%（图3）。患者开始接受第三代EGFR-TKI伏美替尼治疗，每日口服 80 mg。治疗 1 个半月后复查评估显示部分缓解（PR）。治疗 2 个月时，患者因下肢瘙痒和皮疹，未经医疗许可自行将剂量减至 40 mg。第 8 个月随访时，在靶向治疗剂量减半 6 个月后，患者肺部病灶出现缓慢增大。遂建议患者恢复全剂量用药。恢复全剂量 1 个月后复查显示肺部病灶缩小。患者接受伏美替尼一线治疗后，无进展生存期（PFS）达 12.5 个月。在此期间，系列影像学及临床评估均证实持续疾病控制，未出现肿瘤进展迹象（图4）。

▲图3 NGS检出EGFR G719A和L833V共突变

▲图4 靶向治疗前后胸部CT影像

讨 论

EGFR复合突变仅占所有EGFR突变的小比例，且不受性别、吸烟史或组织学等因素的影响。随着下一代测序（NGS）的广泛应用，EGFR复合突变的检出显著增加，为EGFR阳性非小细胞肺癌患者的肿瘤内异质性提供了更可靠的认识。

最常见的EGFR复合突变类型为常见与罕见EGFR突变的组合，而在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中同时发生两种或多种罕见EGFR突变的情况极为罕见。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已被证实对携带罕见复合EGFR突变的晚期肺腺癌患者具有一线治疗有效性。然而，关于EGFR复合突变的研究多为回顾性且样本量有限，导致针对此类患者的最佳EGFR-TKI治疗方案尚未达成共识。

在第一代EGFR-TKI时代，研究表明携带伴随罕见突变的复合突变患者的预后较常见突变患者更差。既往一项研究显示，接受吉非替尼治疗时，同时包含常见和罕见突变类型的EGFR复合突变患者比单纯罕见突变患者具有更好的预后和治疗结局。具体而言，客观缓解率（ORR）为 83% vs. 29%，无进展生存期（PFS）为 12.7 个月 vs. 4.9 个月，总生存期（OS）为 24.7 个月 vs. 12.3 个月。类似地，另一项排除20号外显子T790M突变的回顾性研究发现，携带伴随罕见突变的复合EGFR突变患者的预后较常见突变组合亚组患者更差（无进展生存期：9.7 个月 vs. 18.2 个月）。

第二代EGFR-TKI也已被证实对携带罕见突变的复合EGFR突变具有治疗有效性，并可改善临床结局。一项关于阿法替尼治疗罕见突变的研究发现，排除T790M突变和第20外显子插入突变后，携带包含主要罕见突变（G719X、L861Q和S768I）的复合EGFR突变患者的客观缓解率（ORR）达 77%，中位缓解持续时间为 16.6 个月。即使在携带其他罕见突变的复合EGFR突变中，客观缓解率仍高达 62.5%。此外，在携带罕见突变组合的患者中，阿法替尼相较于第一代TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）显示出更优的客观缓解率（78.9%）和无进展生存期（10.5个月）。类似地，另一项研究显示，对于常见与罕见突变组合，阿法替尼的客观缓解率高于第一代EGFR-TKI（100% vs. 54.5%）。有趣的是，阿法替尼似乎可减轻复合EGFR突变中罕见突变的负面影响，因为该研究中各复合突变亚组间的无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）未观察到显著差异。

一项针对第三代EGFR-TKI的汇总分析比较了阿法替尼和奥希替尼在非小细胞肺癌罕见EGFR突变中的疗效，结果显示阿法替尼相较于奥希替尼具有更优的无进展生存期获益。然而，亚组分析显示，对于携带罕见EGFR突变组合的患者，阿法替尼与奥希替尼在预后或疗效方面无显著差异。这些结果提示，第二代和第三代TKI或可为治疗涉及罕见突变的复合EGFR突变提供更优的疗效和预后。

既往研究表明，EGFR复合突变患者的预后优于单一罕见EGFR突变患者[7-10]。其潜在原因和机制尚不明确。然而，众所周知，EGFR-TKIs对EGFR复合突变的疗效受所涉及的各单个EGFR突变敏感性的显著影响。

L833V突变位于EGFR 21号外显子，具体位于酪氨酸激酶活性中心，在罕见突变中报道极少。既往文献综述仅检索到 17 例相关病例（表1），其中 14 例为与H835L的共突变；未见单独L833V突变的报道。在这些病例中，16 例患者接受了不同代次EGFR-TKIs靶向治疗，疗效和无进展生存期（PFS）存在差异。9 例接受第一代TKI治疗的患者中，3 例达到部分缓解（PR），3 例出现疾病进展（PD），2 例疾病稳定（SD），1 例未分类但无进展。5 例接受第二代TKI阿法替尼治疗的患者中，3 例达到部分缓解（PR），2 例疾病稳定（SD）。4 例接受第三代TKI治疗的患者中，1 例达到完全缓解（CR），2 例达到部分缓解（PR），1 例疾病稳定（SD）。这些病例提示，EGFR p.L833V突变可能对各代EGFR-TKIs均有应答。

▲表1 肺腺癌患者L833V突变的临床特点及治疗反应

本报告报道 1 例携带罕见EGFR G719A/L833V复合突变的肺腺癌（LUAD）患者接受第三代TKI治疗的情况。据研究人员所知，这是首例报道第三代TKI用于此类复合突变治疗的病例。此前文献中曾报道 2 例类似病例，均接受第一代TKI厄洛替尼治疗，无进展生存期（PFS）分别为 2 个月和 10 个月。本病例中，患者的无进展生存期（PFS）超过 12 个月，较既往报道有所改善。

本研究的一个主要局限性在于其依赖单病例报告。在临床实践中，并非所有肺腺癌患者均接受基因突变的下一代测序（NGS）检测，这限制了罕见复合突变的检出。L833V突变相关病例罕见，从统计学角度难以确定最佳的EGFR-TKI治疗方案。因此，第三代TKI对此类复合突变的疗效仍需在临床试验中进一步验证。此外，患者自行降低药物剂量可能对预后产生影响。尽管如此，我们希望本病例能为此类复合突变患者的治疗提供有价值的参考。

总之，本文首次报道伏美替尼对携带EGFR G719A/L833V共突变患者的有效治疗。研究结果提示，携带此类复合突变的患者可能从第三代TKI治疗中获益。此类复合突变的潜在分子机制及临床意义尚不明确，本文研究或可为该领域未来的研究提供有价值的参考。

参考文献：

Yuejian, Zhao J, Wu T, Zhang D. Rare exon 18 G719A and exon 21 L833V compound EGFR mutations show favorable response to Third-Generation TKI Furmonertinib: A case report and literature review. Invest New Drugs. 2025 Apr;43(2):425-432. doi: 10.1007/s10637-025-01521-y. Epub 2025 Mar 27. PMID: 40146384.