在追求健康长寿的道路上，科学界早已将目光投向饮食干预。然而，除了维生素、氨基酸等传统营养素，食物中是否还存在其他能显著影响我们健康的神秘成分？ 近日，瑞士巴塞尔大学的Anne Spang教授团队在顶级期刊 Nature Communications上发表了一项开创性研究。该研究发现：细菌携带的某些RNA分子，能够被秀丽线虫吸收，并在体内开启一套复杂的跨组织通信系统，显著抑制衰老过程中的蛋白质聚集，从而有望延长“健康寿命”。这一发现为我们理解饮食、微生物与衰老的关系打开了全新视角。

意外的发现：不同细菌喂食，天差地别的健康效果

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在实验室中，秀丽线虫通常以两种不同的大肠杆菌菌株喂养：OP50和HT115。既往研究表明，这两种菌株在代谢和营养谱上存在差异。例如，OP50会导致线虫维生素B12缺乏，但以OP50或HT115喂食线虫，其寿命未观察到显著差异。然而，与HT115组相比，以OP50为食的线虫后代数量更多，发育速度也更快（图1）。但这种有益效应是以牺牲晚年健康期为代价的，因为与HT115喂养相比，OP50喂养的老年线虫出现运动能力受损的比例更高。这些数据表明，每种饮食都伴随着明显的益处和各有倾向的权衡。因此，研究人员推测将两种食物混合可能产生协同有益效应。果不其然，即使OP50仅占食物的10%，其促进繁殖的优势依然得以保留，老年线虫的健康状态甚至比单独喂养HT115时更好（图2）。由此可见，不同的细菌喂食对发育、繁殖和健康状态的影响各异。混合喂食能够整合两种单一喂食的优点，从而延长线虫的健康寿命。

图1 不同细菌饮食产生的寿命和子代数差异

图2 不同细菌饮食产生的发育速度和健康状况差异

食物对健康状态与健康寿命的影响，通过进一步的实验得以证实。线虫体壁肌肉中PolyQ40-YFP聚集体的形成可作为蛋白质稳态下降的衡量指标。在OP50上饲养的线虫，在成年早期即出现大量polyQ聚集体，且其数量随年龄增长而增加。而以HT115为食的线虫，聚集体则显著减少、出现时间也大大推迟。实验表明：HT115是通过诱导自噬作用抑制蛋白质聚集，而OP50喂食则无法产生同等程度的保护效果。

追根溯源：一个细菌基因的缺失，成为健康密钥

是什么造成了这两种细菌喂养的巨大差异？

OP50与HT115的核心区别在于：HT115可通过饲喂方式使秀丽线虫用于RNAi实验，而OP50则无法实现。HT115缺乏功能性核糖核酸酶3（RNase Ⅲ，由rnC基因编码） ，这种酶能识别双链RNA并精准切割，生成更小的双链RNA片段。因此，HT115中表达的外源双链RNA能得以稳定存在，并被线虫摄取，进而发挥RNAi效果。

于是，研究人员通过基因工程敲除OP50的rnC基因，制造出OP50(xu363)菌株后，奇迹发生了：以OP50(xu363)为食的PolyQ40线虫肌肉中的蛋白聚集体大幅减少，效果与HT115喂食相当（图3）。将野生型rnC重新引入OP50（xu363），线虫体内均出现明显聚集体形成现象，证实细菌rnC对线虫蛋白质稳态具有破坏性影响（图4）。同样地，给PolyQ40线虫喂食携带功能性rnC基因的HT115亲本菌株（W3310）时，其肌肉细胞中也观察到聚集体形成。由此得出结论：细菌rnC的缺失确实能改善线虫的蛋白质稳态。

图3 OP50(xu363)喂养线虫产生的蛋白质聚集效果比较

图4 OP50(xu363)引入野生型rnC基因和催化功能失活rnC基因的饲喂效果差异

机制揭秘：一场跨越肠-性腺-肌肉的“生命协作”

那么，细菌来源的RNA是否通过RNA干扰系统促进线虫体内的蛋白质稳态？

为此，研究人员对线虫RNAi通路的关键组分进行表达调控（如：RNA转运蛋白SID-1和SID- 2以及Argonaute蛋白RDE-1和ERGO-1），并饲喂HT115。实验可知，对以上基因进行RNA干扰的线虫，其肌肉细胞内的聚集体数量均显著增加。对EGO-1进行RNAi时也观察到类似结果，该酶是线虫RNA干扰系统发挥全身效应的必需因子（图5a）。同时，这些结果通过RNAi通路组分的功能缺失突变体得到验证（图5b-e），且不受食物影响。由此可知：细菌来源的RNA被RNA干扰系统识别，且该机制与老年线虫的运动能力及polyQ40聚集体减少相关。

图5 在RNA干扰中起关键作用的分子进行表达调控对蛋白质聚集体的影响

另外，研究人员在实验中也发现：无论是通过肠道喂养还是直接注射至性腺给予细菌RNA，均能抑制线虫体壁肌肉中聚集体的形成。于是，他们深入探究RNAi机制是否需要在两个组织中同时激活。PPW-1是一种性腺特异性的Argonaute蛋白。在ppw-1功能缺失突变体中，三种细菌喂食下的线虫聚集体数量均维持在较高水平（图6f），这表明即便是通过肠道递送的RNA，其保护效应的发挥也依赖于性腺中的RNAi组分。然而，仅有性腺的RNAi机制是不足够的，因为在仅性腺内具有RNAi活性的线虫品系中，polyQ40聚集体依然会累积（图6g）。与此一致的是，当RNAi机制仅在肠道中活跃时，线虫体内同样会形成polyQ40聚集体（图6h）。这些结果表明，一个功能完整的性腺对于阻止polyQ40在体壁肌肉中聚集是不可或缺的。此外，细菌来源的RNA物种要实现对蛋白聚集体的防护，极有可能需要肠细胞、性腺与肌肉细胞之间进行跨组织通信。

图6 仅性腺或肠道存在RNAi活性对蛋白质聚集体的影响

随后，在探究是任意RNA还是某种特定RNA介导了这一有益效应的实验中，他们对三种菌株做了全转录组和小RNA测序。总RNA层面，HT115与OP50差异大，主要源于菌株背景区别，而OP50与OP50(xu363)转录组差异有限；不过HT115和OP50(xu363)相较于OP50共同上调的23个基因子集，发现了与RNA和蛋白质代谢相关的GO生物通路富集。小RNA测序显示不同基因型细菌小RNA谱差异小。他们虽采用了转录组从头组装以提高灵敏度，但仅鉴定出三个在OP50与OP50(xu363)间差异表达且能定位到线虫基因组的重叠群。基于这些候选序列施用dsRNA，但未能重现减少蛋白聚集表型。

因此，细菌RNA不太可能是通过特异性沉默某个或某组基因来起作用，而更可能是引发了一种低水平的、更为广泛的应激反应，从而系统性地增强了机体的蛋白质稳态能力。

在对OP50、OP50(xu363)或HT115饲养的野生型（WT）和表达polyQ40线虫的蛋白质组检测发现：WT和表达polyQ40线虫的蛋白质组均存在饮食依赖性变化。而且，在HT115或OP50(xu363)上生长的表达polyQ40线虫中，共有194种蛋白质相较于OP50组发生显著改变。这些发生变化的蛋白质，很多都和“肌肉的结构与功能”有关。后续功能实验证实（图7），肌肉功能是抑制蛋白质聚集形成的因素，而非其后果，实验涉及3个层面：

首先，肌肉结构完整性。当敲低肌节蛋白UNC-22、UNC-89或UNC-27（肌钙蛋白I的同源物）时，蛋白质聚集现象会加剧。这表明，完整的肌肉功能是防止蛋白质聚集的前提。

其次，肌肉收缩信号。破坏体壁肌肉的钙离子内流（通过沉默钙离子通道基因，如unc-2、egl-19等）同样会增加蛋白质聚集，证明肌肉的正常电化学活动与收缩功能必不可少。

最后，神经－肌肉信号传导。研究进一步揭示了组织间通讯的核心作用。只有当神经递质释放和乙酰胆碱的合成及突触后接收通路完整时（涉及unc-13、cha-1、UNC-38、UNC-29等基因），有益饮食才能发挥其保护作用。

图7 肌肉结构/功能相关基因的功能突变对蛋白质聚集的影响

上述研究揭示了细菌RNA发挥保护作用需要跨组织通讯。具体而言，细菌RNA需要通过线虫肠道和性腺的RNAi机制发挥作用，保障肌肉细胞功能，有效减少蛋白质聚集。这一发现强调了多组织间相互作用在维持蛋白质稳态中的重要性。

总结

该研究发现了一种全新的蛋白质稳态调控方式，它由细菌RNA触发，且需要肠道、性腺和肌肉之间的协同通信才能发挥作用。深化了我们对宿主－微生物互作的理解，细菌不仅是营养来源，更是重要的生物活性信号分子（如RNA）的提供者。在RNA疗法方兴未艾的今天，特定设计的膳食RNA或益生菌，未来或可成为一种干预手段，通过调节机体内部的保护性网络，来延缓与年龄相关的蛋白质聚集疾病，最终延长人类的健康寿命。