卵巢肿瘤起源于三种细胞类型：上皮细胞、间质细胞和生殖细胞。大多数肿瘤是上皮性的，其中10%的上皮性肿瘤在组织学上被认为是透明细胞癌。晚期卵巢透明细胞癌的预后比许多其他卵巢癌更差。在这项报告中，一例经过多线治疗的卵巢透明细胞癌患者对双免疫检查点抑制剂治疗产生了缓解。

病例介绍

一名有高血压病史的56岁女性，于2017年因腹痛、胸痛和恶心就诊于一家大型三级医疗中心的急诊科。计算机断层扫描发现双侧盆腔肿块，无转移灶迹象（图1）。CA-125升高至298（图2），盆腔超声显示双侧附件区巨大复杂性肿块。右侧肿块大小为3.5 × 2.6 × 2.6厘米，左侧肿块大小为9.1 × 8.1 × 9.9厘米。

鉴于术中冰冻病理提示腺癌，患者接受了机器人辅助全腹腔镜子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术伴双侧输尿管松解术、机器人辅助盆腔及主动脉旁淋巴结清扫术、腹膜活检、盆腔冲洗以及因网膜探查发现异常行小切口开腹网膜切除术。术中发现子宫内膜异位症证据。最终病理提示为高级别透明细胞癌，美国癌症联合委员会（AJCC）第七版病理分期为pT2c、pN0、pM n/a（FIGO IIA期）。23基因的乳腺癌和妇科癌症基因检测组未发现胚系突变。

图1：诊断时的CT扫描。冠状位图像显示8.7厘米 × 5.8厘米的异质性囊性病灶

图2：治疗过程中的CA-125变化趋势

随后，患者接受了三个周期的卡铂联合紫杉醇化疗，之后由于持续存在2级神经病变（尽管已减少紫杉醇剂量），后续接受了三个周期的卡铂单药化疗。患者的CA-125在整个治疗过程中呈下降趋势（图2），完成初次化疗时降至9.5，六个周期结束时的CT扫描显示无疾病证据。患者无疾病状态持续了3年。之后，患者因右上腹疼痛再次就诊于急诊科。CT扫描显示盆腔内紧邻膀胱后壁有一个最大径达5.1厘米的巨大复杂性低密度囊性病灶（图3），以及肝右叶一个亚厘米级结节，总体考虑为恶性肿瘤复发。后续的PET扫描支持这些发现，又发现了腹直肌结节和盆腔结节。治疗团队计划进行手术减瘤。

图3：复发时的CT扫描。轴位图像显示5.3厘米 × 2.4厘米的复杂性低密度囊性病灶。

患者接受了妇科肿瘤科医生进行的剖腹探查术，包括盆腔肿块、腹壁肿块和肠系膜肿块切除术，以治疗复发性卵巢癌。手术发现患者腹部和盆腔存在弥漫性病灶，无法实现理想减瘤。最终病理显示为转移性癌，与已知的卵巢透明细胞癌特征一致。

患者接受了2个周期的卡铂和脂质体多柔比星化疗。CT扫描显示治疗反应不一，患者症状有所改善。从第3周期开始加用贝伐珠单抗。随访CT扫描显示盆腔病灶略有缩小，但仍有持续性癌性腹膜炎和右侧盆腔直肠子宫陷凹囊性肿块，并新发现一个主动脉-腔静脉间坏死性淋巴结。患者开始参加一项临床试验，接受西地尼布和奥拉帕利治疗，但治疗9周后的CT影像显示疾病进展，出现三个新的肝病灶、一个新发脾病灶和左侧膈肌下结节，考虑癌性腹膜炎。根据研究方案停止治疗。

RNA和DNA测序检测发现PIK3CA基因第9号外显子存在功能获得性错义变异，ARID1A基因存在移码突变，ARID1B基因存在获得性终止密码子突变。肿瘤被检测为微卫星稳定，肿瘤突变负荷为58%。使用DAKO PDL1 22C3克隆进行PD-L1检测显示，肿瘤细胞染色（膜染色）<1%，肿瘤相关细胞染色为5%。

鉴于存在PIK3CA突变，患者开始每日口服300 mg阿培利司。治疗1个月后，患者出现高血糖，阿培利司剂量减至每日250 mg。观察到部分缓解，肝脏和脾脏病灶缩小，腹水消退。14个月时出现疾病进展，表现为CA-125升高（图2）和CT扫描结果异常。

考虑到JCO期刊2020年刊登的一项II期随机试验显示，无论PD-L1状态如何，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗卵巢透明细胞癌可延长无进展生存期（PFS），给予患者纳武利尤单抗3mg/kg和伊匹木单抗1mg/kg治疗，每3周一次，共四个疗程，随后进行纳武利尤单抗3 mg/kg每2周一次维持治疗。根据影像学检查结果和CA-125趋势（图2），患者在该方案治疗下获得了部分缓解，最佳反应出现在诱导治疗12周后。开始治疗5个月后，患者出现垂体炎和肾上腺功能不全，表现为低钠血症、疲劳和衰弱。实验室检查（包括促肾上腺皮质激素、晨起皮质醇、LH/FSH以及甲状腺功能）证实了诊断。治疗方案为大剂量类固醇，逐渐减量至晨服氢化可的松15 mg、晚服5mg。开始该方案7个月后，她出现1.2厘米的小脑蚓部转移灶，接受了立体定向放射治疗。当时胸部、腹部和盆腔影像未显示疾病进展。患者后来出现复发性肾上腺危象，决定转入临终关怀。当时影像显示腹部、盆腔和脑部疾病稳定。患者在开始免疫治疗10个月后去世。

讨论

本病例支持在透明细胞卵巢癌治疗中使用靶向治疗和下一代测序。在铂类化疗和临床试验后出现进展后，患者对阿培利司产生了持久缓解。在阿培利司治疗进展后，观察到纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗实现了部分缓解，并获得7个月的无进展生存期。本病例强调了密切随访患者和调整治疗方案的重要性，支持在传统上难治的卵巢癌组织学类型中继续研究靶向治疗。

文源