有一种疾病悄然侵袭着无数家庭的幸福——阿尔茨海默病，它不仅带走了亲人的记忆，也让我们对生命的脆弱有了更深的感悟。本文将带您走进这场认知迷雾，从疾病基础、遗传奥秘到生物标志物的需求，揭开阿尔茨海默病的神秘面纱。

一、沉重的阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种神经系统退行性疾病，主要影响记忆、思考和行为能力。其病理特征包括大脑内β-淀粉样蛋白（aβ）的异常沉积以及tau蛋白引起的神经元内神经纤维缠结的形成。随着中国社会老龄化程度不断加深，阿尔茨海默病及相关痴呆症，已成为严重危害公众健康的重大问题。目前，中国60岁及以上人群中，认知障碍患者高达5300多万，其中轻度认知障碍（MCI）患者3877万，痴呆患者近1507万，包括983万AD患者、392万血管性痴呆患者和132万其他形式的痴呆症患者1。根据2015年数据统计，中国AD患者的年度社会经济负担总额已达到1677.4亿美元，预计到2050年，这一数字将激增至1.8万亿美元2。AD的发病率、患病率和死亡率均稳步上升，现已成为中国城乡居民的第五大死因，并加剧了由此给个人、家庭和社会带来的经济负担。

二、遗传学密码：解锁AD的钥匙

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1.早发性家族性阿尔茨海默病（EO-FAD）

早发性家族性阿尔茨海默病发病年龄早于60岁。早发性AD较为罕见，仅为5%–10%4。这类AD的遗传基础主要归因于三个基因的突变：淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素1（PSEN1）基因和早老素2（PSEN2）基因。这些基因突变导致β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生、加工和清除过程发生异常，促进了Aβ的聚集和沉积，进而引发神经元的损伤和死亡。APP基因编码的APP蛋白是Aβ的前体，而PSEN1和PSEN2则作为γ-分泌酶复合体的组成部分，参与Aβ的生成。EO-FAD的遗传模式遵循孟德尔遗传规律，以常染色体显性方式遗传，EO-FAD的基因突变足以导致AD的发生。

2.迟发性阿尔茨海默病(LOAD)

迟发性阿尔茨海默病（LOAD）是AD的最常见形式，其发病年龄通常超过65岁。与EO-FAD不同，LOAD的遗传模式更为复杂，涉及多个基因与环境因素的交互作用。在LOAD的遗传风险因素中，载脂蛋白E（APOE）基因的ε4等位基因是目前被广泛接受并确认为LOAD的确定风险因素。APOE基因位于染色体19q13上，主要参与脂质代谢和运输过程。APOE ε4等位基因与β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除效率降低有关，从而增加了Aβ在脑内的沉积和AD的发病风险。携带一个APOE ε4等位基因的个体，其罹患AD的风险相较于非携带者增加约四倍；而若携带两个该等位基因，则风险更是激增超过十倍。尽管APOE ε4等位基因是LOAD的重要遗传风险因素，但它并非必要条件，也非充分条件，而是众多风险因素中的一个组成部分。

这些遗传学发现持续促进针对AD的预防、阻断及逆转新疗法的开发。

三、阿尔茨海默药物研发：挫败中的坚持，铺就前行之路

1. Aβ与Tau疗法屡遭挫败

科学家们投入了大量精力研发药物，但许多针对阿尔茨海默病病理机制的关键靶点aβ和tau蛋白的疗法在临床试验中遭遇失败，根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告，2000年到2017年，药企针对AD累计投入的研发费用已超过6000亿美元。例如一项针对阿尔茨海默病高风险人群，进行了为期240周的Solanezumab单抗治疗试验，旨在通过减少Aβ积聚来减缓认知功能下降。然而，试验结果却显示与安慰剂相比，Solanezumab单抗并未能显著减缓患者的认知衰退，宣告了此药物研发的失败，但对未来AD免疫疗法提供了宝贵的经验5。

2.近20年以来FDA首次完全批准的阿尔茨海默病药物——Lecanemab单抗

发表于《The New England Journal of Medicine》一项研究显示，Lecanemab是一种针对Aβ的单克隆抗体，能够显著减少大脑中的Aβ负荷，并在认知和功能评估中显示出比安慰剂组更好的效果6。Lecanemab单抗作为近20年以来FDA首次完全批准的阿尔茨海默病药物，无疑为疾病修饰治疗领域开辟了新径，激发了后续研发者的无限热情，成为该领域探索路上的重要里程碑。

四、生物标志物的需求

1. 药物研发的困境与反思

当药厂在药物研发中艰难前行的时候，药物研发的失败也引发了相关学者的深刻反思，美国阿尔茨海默病临床试验联盟的领导者、圣地亚哥南加州大学的神经学家保罗·艾森(Paul Aisen) 表示：“当时，没有生物标志物，我们只能盲目工作。”或许药物本身并非问题所在，而是我们未能精准选择治疗对象、确定合适剂量或有效追踪疗效7。

1. 2. PET和脑脊液生物标志物的应用
2. PET和脑脊液生物标志物开始被应用于阿尔茨海
3. 默病的研究中。

Aβ PET被应用于Lecanemab单抗减少大脑中Aβ负荷的研究6。数据显示，与接受安慰剂的对照组相比，使用Lecanemab单抗的参与者在18个月后的大脑Aβ负荷显著降低。在涉及698名参与者的PET淀粉样蛋白研究中，lecanemab组的基线平均淀粉样蛋白水平为77.92 centloids，安慰剂组为75.03 centloids。18个月时，相对于基线的调整后平均变化，在lecanemab组为-55.48 centloids，在安慰剂组为3.64 centloids，差异为-59.12centloids（图1）。

图1.β淀粉样蛋白负荷从基线水平的变化结果

Tau PET也应用于阿尔茨海默病的研究8。¹⁸F T807因不与Aβ结合、对白质或正常灰质的非特异性结合低、亲和力高以及代谢稳定性好而被认为是非常有前景的tau PET示踪剂。研究发现¹⁸F-T807能够特异性地结合tau蛋白，并在AD和MCI患者的新皮质区域表现出显著高于正常对照组的结合水平。¹⁸F-T807的结合模式与阿尔茨海默病的神经病理学Braak分期相吻合，特别是在颞下回和额下回区域的结合与认知功能损害程度显著相关。脑脊液（CSF）中的MTBR-tau243被确认为阿尔茨海默病中tau缠结病理学的特异性生物标志物9。研究发现，MTBR-tau243与tau-PET的相关性最强，相比其他脑脊液生物标志物，它更能直接反映AD中的tau病理。MTBR-tau243不仅在横断面研究中表现出与tau病理的高度一致性，还在纵向研究中显示出随着疾病进展而增加的趋势，特别是在tau-PET阳性的AD患者中。

脑脊液（CSF）和正电子发射断层扫描（PET）生物标志物因其侵入性强，价格昂贵，不容易普及，难以广泛用于AD的生物标志物筛查。在此背景下，科学家们将目光投向了外周血中的生物标志物，这一非侵入性检测手段具有巨大的潜力。下一篇我们将重点介绍血液中的生物标志物。

阿尔茨海默病的探索之路虽充满坎坷，但未来随着研究的深入，这场认知迷雾终将散去，为更多患者带来希望之光。