干细胞走向临床，为治疗癌症和糖尿病带来了新的希望。在癌症治疗方面，干细胞有望通过分化成特定细胞类型，直接攻击肿瘤细胞或修复受损组织，增强机体的免疫功能，从而辅助癌症治疗。对于糖尿病，干细胞可能分化为胰岛细胞，替代受损的胰岛细胞分泌胰岛素，调节血糖水平。然而，目前干细胞治疗仍处于研究阶段，面临着诸多挑战，如安全性、有效性的评估等。尽管如此，其潜在的治疗价值不可忽视，未来或许能为癌症和糖尿病患者带来福音。

Andrew Cassy一直供职于一家电信研究部门，直到2010年被诊断出患有帕金森病，迫使他提前退休。他逐渐认为这种病是一个工程学问题，出于好奇，他决定自愿参加临床试验。

他说：“我有时间，这能为了解这种疾病和找到好的治疗方法带来点价值。”

2024年，他被纳入了一项激进的试验项目。那年十月，瑞典隆德的外科医生将来自人类胚胎干细胞（embryonic stem cells，ES细胞）的神经元植入他的大脑。医生希望这些神经元能替换他的一些受损组织。

这项研究是100多项临床试验之一，这些试验旨在探索干细胞在衰弱性或危及生命的疾病（包括癌症、糖尿病、癫痫、心力衰竭和一些眼科疾病）中替代或补充组织的潜力。这与许多非法诊所兜售的未经批准的疗法不同，后者使用的干细胞类型并不能转化为新的组织。

所有的这类试验规模都很小，主要关注安全性。而且试验仍然存在重大挑战，包括确定哪些细胞适合哪些目的，以及研究如何绕过对免疫抑制药物的需求——这些药物可以阻止身体排斥植入的细胞，但会增加感染的风险。

尽管如此，这一系列临床研究标志着干细胞疗法的一个转折点。经过数十年的深入研究，不时引发伦理和政治争议，干细胞用于组织再生的安全性和潜力现在正受到广泛测试。“进展速度非常惊人。”缅因州杰克森实验室（The Jackson Laboratory）的干细胞专家Martin Pera说，“距离我们第一次学会在培养瓶中培养人类干细胞才过去了26年。”

研究人员预计，一些干细胞疗法很快就会进入临床。他们表示，某些疾病的治疗方法可能会在未来五到十年内成为普通医疗的一部分。

寻找来源

Cassy起初的症状是手指轻微持续震颤，那年他才44岁。帕金森病的典型运动症状是由大脑黑质中产生多巴胺的神经元——A9细胞的退化引起的。多巴胺替代疗法的药物是有效的，但会产生副作用，包括不受控制的运动和冲动行为。而且随着疾病的进展，药物的疗效减弱，副作用也会加重。

替换掉退化的多巴胺能细胞这一想法由来已久。在发育过程中，具有成为多种细胞类型潜力的多能胚胎干细胞会转化为脑、心脏、肺等器官的特化细胞。理论上，移植的干细胞可以修复任何受损的组织。

帕金森病很适合用于检验这一理论。1987年，瑞典首次使用终止妊娠胎儿发育中大脑的神经元进行了此类细胞的移植，这是当时未成熟或祖细胞神经元的唯一来源。从那时起，已有400多名帕金森病患者接受了这种移植手术，但效果不一。许多患者根本看不到任何效果，或者出现了令人衰弱的副作用。但也有其他一些患者改善良多，不再需要服用多巴胺能药物了。

试验参与者的脑部核磁共振成像扫描被用于研究穿刺针将细胞植入的位置。图片来源：Åsa Sjöström for Nature

“总的来说，这些研究表明，这种方法可以奏效，有时甚至是颠覆性的。”英国剑桥大学的神经学家Roger Barker说，“但我们需要一种更可靠的原始材料。”

胎儿脑组织无法标准化，也可能混杂有注定要发育成错误类型细胞的祖细胞。除此之外，一些人出于伦理或宗教原因反对使用这种材料。Barker指出，无论如何，通常很难找到足够的材料来进行细胞移植手术。

当人们能够从更可控的来源获得特化细胞时，再生干细胞疗法的前景光明不少，特别是人类胚胎干细胞，还有后来的诱导多能干细胞（iPS细胞），这些细胞是通过对成体细胞进行重新编程，使其恢复到未成熟状态而产生的。如今，人们已能够稳定地生产出大量特化细胞，其质量与纯度之高，足以满足临床应用。

哥本哈根大学的干细胞研究员Agnete Kirkeby和她的同事对全球范围内的再生干细胞临床试验情况进行了全面调研，截至2024年12月，他们已确定有116项针对各类疾病的临床试验获得批准或已完成^[1]。其中，约有半数试验使用人类胚胎干细胞作为起始材料。其余研究则使用诱导多能干细胞，这些细胞要么是现成的，要么是利用自身的皮肤细胞或血液生成的，以治疗个体自身的疾病。在这些试验中，有12项试验尝试利用源自干细胞的多巴胺生成细胞来治疗帕金森病。

帕金森病的希望

Cassy参加的这项试验由Barker共同牵头，另外还有一项更先进的试验，由马萨诸塞州的生物技术公司BlueRock Therapeutics开展，这两项试验都给参与者使用了源自人类胚胎干细胞的A9祖细胞。BlueRock Therapeutics公司的试验已公布了12名参与者的初步结果。

两年的试验中，该疗法是安全的，并且在接受两种剂量中较高剂量的参与者身上，显现出了些许疗效。到目前为止，尚未有帕金森病试验报告出现像使用多巴胺能药物以及像某些使用胎儿组织的试验中所见到的那种不受控制的运动副作用。

与心脏、胰腺和肾脏等其他器官相比，大脑已被证明是很适合干细胞治疗的器官之一。其优势之一在于，大脑在很大程度上能免受人体免疫系统的攻击，免疫系统通常会识别并破坏外来组织。帕金森病试验的参与者只需使用一年免疫抑制剂，以度过血脑屏障从手术创伤中愈合的这段时期。而其他器官试验的参与者通常需要终身使用这类药物。

此外，大脑具有适应性。A9细胞通常位于黑质中，并向前脑的壳核发出投射，在那里释放多巴胺。但神经外科医生常常将祖细胞直接植入壳核，因为从外科手术的角度来说，这样更容易操作。Barker表示，大脑对胎儿组织以及对移植到“错误”部位的细胞的适应能力“相当巧妙”。

他说，同样引人注目的还有一项关于癫痫的研究成果，在该研究中，源自人类胚胎干细胞的移植细胞融入了大脑中正确的神经回路。这项临床试验由位于加利福尼亚州旧金山的生物技术公司Neurona Therapeutics开展，外科医生将一种名为中间神经元的未成熟脑细胞移植到10名患有药物无法控制的癫痫患者的大脑中。在接受这种治疗之前，这些参与者癫痫发作频繁且严重，导致他们无法独立生活。

一只移植了干细胞衍生细胞的大鼠大脑被置于冰上，切成脑片，为后续分析做准备。在一项针对帕金森病患者的临床试验获批并开展前，这些细胞先在大鼠身上进行了测试。图片来源：Åsa Sjöström for Nature

移植手术一年后，起初两名参与者的严重癫痫发作频率几乎降至零，这一效果已维持了两年。该公司报告称，其他大多数参与者的癫痫发作频率也显著降低，且未出现严重副作用和认知损伤。去年6月，美国食品药品监督管理局授予该疗法快速审批通道资格，以加快其获得监管批准的流程。

“尽管手术在全国不同地点进行，但患者的治疗效果惊人地相似。”加州大学旧金山分校的Arnold Kriegstein说，他也是Neurona Therapeutics公司的联合创始人。“这个疗法很稳定。”

和大脑一样，眼睛也能很好地免受人体免疫系统的攻击。Kirkeby和她的同事确定了29项针对眼部疾病的临床试验，尤其是针对各类年龄相关性黄斑变性的试验。其他器官不具备同样的免疫豁免，但也会发生一些棘手的疾病，包括心力衰竭以及1型糖尿病，后者因胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞遭到破坏所致。

脑和眼之外的进展

对于其他病症，干细胞疗法的进展较为缓慢。然而，马萨诸塞州的福泰制药公司（Vertex Pharmaceuticals）所开展的一项试验，早期取得了积极成果，为糖尿病治疗带来了一阵乐观情绪。2014年，干细胞生物学家Douglas Melton及其同事在哈佛大学首次利用人类胚胎干细胞系培养出了具有功能的胰岛细胞^[2]。

如今在福泰制药公司，他正牵头一项针对重症糖尿病患者的试验，使用的正是通过类似方法培养出的专利胰岛细胞。无论将这些细胞置于体内何处，它们都能发挥作用，在此次试验中是肝脏。据该公司称，12名接受全剂量细胞移植的参与者中，有9人不再需要注射胰岛素，另有两人能够减少胰岛素的注射剂量。

“效果如此之好，我既惊讶又欣喜。”Melton说，他于20世纪90年代投身这一领域，当时他年幼的儿子被诊断出患有1型糖尿病，“尤其令人欣慰的是，看到了它给患者带来的希望。”

瑞典隆德大学Malin Parmar的实验室研发出了干细胞衍生的替代细胞，用于一项正在进行的试验。该试验试图运用干细胞疗法，替换帕金森病患者体内受损的组织。图片来源：Åsa Sjöström for Nature

心脏对于再生医学而言一直是个特别棘手的难题。心脏就像一个庞大而复杂的泵，由不同类型的细胞构成，一旦受损，必须在原位进行修复。2002年，荷兰莱顿大学的干细胞科学家Christine Mummery率先利用人类胚胎干细胞培育出了能够跳动的心脏肌肉细胞（心肌细胞）^[3]。

但很快，当她看到在移植手术中取出的严重瘢痕化且伴有脂肪堆积的心脏时，便意识到将这项成果应用于临床的难度之大，“我当时想，短期内恐怕解决不了这个问题。”于是，她将研究方向转向了疾病模型构建。不过，Mummery表示，鉴于全球约有6400万人患有心力衰竭，她很钦佩那些坚持不懈、未曾放弃的研究者。

洛杉矶南加州大学凯克医学中心的干细胞生物学家Chuck Murry便是其中之一。在该领域耕耘近30年后，他终于有望于2025年开启一项临床试验，以测试将未成熟心肌细胞（由诱导多能干细胞培育）注入中度心力衰竭患者心脏的安全性与可行性。科学家们期望这些注入的细胞能够发育为成熟细胞，使心脏重新获得肌肉组织，从而增强心脏的跳动能力。

他说，这几十年可谓充满了“焦虑时刻”，因为曾有那么几次，这种治疗方法似乎根本行不通。此外，一些心脏干细胞研究的可靠性也遭到了质疑。这类负面事件“可能让我们的研究倒退了五年”。

肾脏相关的研究则更是难上加难。哥本哈根大学诺和诺德基金会干细胞医学中心（reNEW）的首席执行官Melissa Little表示，肾脏内部结构错综复杂，其研究难度“比心脏高出一个数量级”。她还说，要攻克这一难题，干细胞生物学家与工程师之间的合作必不可少，然而目前这方面的合作“尚处于初级阶段”。医疗需求却十分巨大：“仅在美国，就有超过10万人在等待肾脏移植，只有四分之一的人能够如愿。”

在一个临床研究发展尤为迅速的领域，由多能干细胞培育出的免疫细胞正被用于攻克癌症。目前有23项试验正在测试源自这种来源的T细胞或自然杀伤细胞治疗多种癌症的潜力。与现今基于细胞的免疫疗法相比，这种方法可能更为快速且成本更低。中期报告显示，这些治疗方法安全且耐受性良好，在某些案例中效果极为显著，部分参与者甚至实现了完全缓解^[1]。

选择合适的细胞

对于细胞疗法而言，人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞哪种是更优的原材料，还是一个重大且悬而未决的问题。“从功能角度来看，两者并无明显差异。”耶路撒冷希伯来大学的干细胞生物学家本Benjamin Reubinoff说，他为一项大规模的黄斑变性临床试验研发了特化细胞。

尽管利用人类胚胎存在政治争议，早期的试验仍使用人类胚胎干细胞作为来源，因为当时诱导多能干细胞来源尚未问世。细胞重编程方法^[4]于2006年首次被研发出来。许多科学家仍倾向于使用人类胚胎干细胞，因为它们是多能干细胞中人工干预很少的类型；从理论上讲，对成体细胞进行重编程可能会在基因组中引入致癌突变。“一旦选择使用诱导多能干细胞，会给患者增加一层额外风险。”Kirkeby说。

然而，许多科学家认为癌症风险更多只是理论上的，并非实际存在。在移植前，会对重编程细胞的基因组进行危险变异检测，在对重编程细胞的动物或人体研究中尚未有癌变病例的记录。

近期的大多数研究都使用诱导多能干细胞作为原材料，部分原因是在一些国家，人类胚胎在伦理上仍然很敏感。在美国，研究者担心政治环境可能会突然转而反对使用源自人类胚胎的治疗性细胞。“政策至关重要。”Murry说，二十年来他一直主张，利用废弃胚胎来帮助在世之人，比将其丢弃更符合伦理。但当他在8月从西雅图的华盛顿大学转至凯克医学院时，他借此机会改用了诱导多能干细胞衍生的细胞。“既然有这个重新开始的机会，我就想，何必继续为胚胎干细胞这个问题抗争呢？”

防止移植细胞遭到排斥仍然是一个亟待解决的问题。由诱导多能干细胞或人类胚胎干细胞创建的现成通用细胞系可随时方便地使用，但需要进行免疫抑制治疗。使用由个人自身重编程的皮肤或血细胞定制的细胞则无需如此，但生产这类细胞极其昂贵，且需要耗费数周时间。

不过，或许还有其他方法可以避免使用免疫抑制剂。通过基因编辑使细胞不易被免疫系统识别是一种方法。另一种方法是对细胞进行物理隔离。例如，糖尿病研究人员正尝试将胰岛细胞包裹在由生物相容性、半透性材料制成的胶囊内。像葡萄糖和胰岛素这样的小分子能够透过这类材料，但体积相对较大的免疫细胞则无法通过。

随着这些疗法不断推进，科学家们致力于扩充其可用细胞种类。例如，产生多巴胺的A9神经元并非导致了帕金森病的所有症状，帕金森病的认知衰退症状还可能与使用乙酰胆碱作为神经递质的神经元发生退化相关。科学家们已开始测试此类干细胞衍生神经元。

要评估干细胞对于再生医学的真正价值尚需时日。但Cassy很高兴能参与到这项工作中。“这是研究，我们不知道结果如何。”他说，“但我满怀信心、毫不犹豫地走进了手术室。”

参考文献

1.Kirkeby，A.et al.Cell Stem Cell(in the press).

2.Paglucia，F.W.et al.Cell159，428–439(2014).

3.Mummery，C.et al.J.Anat.200，233–240(2002).

4.Takahashi，K.&Yamanaka，S.Cell126，663–676(2006).

原文以Stem cells head to the clinic:treatments for cancer，diabetes and Parkinson’s disease could soon be here标题发表在2024年12月20日《自然》的新闻特写版块上，©nature，Doi：10.1038/d41586-024-04160-0

本文来自微信公众号：自然系列 （ID：nature-portfolio），作者：Alison Abbott