我科学家看清“生命开关”如何启动
生命体如何从一个受精卵发育为完整个体？成体组织在损伤后又如何启动再生修复？Wnt信号通路在这些过程中发挥着核心“开关”作用。这个“开关”究竟如何被启动，是困扰学界近40年的未解难题。
5月27日深夜，上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队在国际期刊《细胞》上发表最新成果：科研人员首次以高分辨率看清了Wnt信号启动装置的三维立体结构，系统揭示了它的激活机制，为癌症、组织纤维化等疾病的治疗，以及再生医学的发展提供了关键的分子蓝图。
图为Wnt3a信号体复合物结构。上海科技大学供图
Wnt信号通路是调控生命发育、组织再生与稳态维持的核心“开关”，掌控细胞增殖、迁移、分化与凋亡。通路失调会引发发育缺陷、组织纤维化、代谢紊乱乃至多种癌症。其中，经典通路启动依赖Wnt信号分子、Fzd受体、LRP5/6共受体形成复合物，学界对这套激活机制存在“变构激活模型”与“聚集激活模型”两种假说。
历时近6年攻关，团队成功组装高度稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物，并利用单颗粒冷冻电镜技术，如同给分子拍下高清立体写真，首次清晰描绘出这个信号体的全貌。影像显示，两个Wnt3a形成“双胞胎”同源二聚体，作为核心骨架；这对“双生子”中的每一位，都同时牵拉着2个Fzd8受体和1个LRP6共受体，以2∶4∶2比例交联成精密单元，直观证实“聚集激活模型”为天然真实机制。
研究还揭示了Fzd受体“四聚化”搭建信号放大平台的机制，解析关键作用界面并鉴定高活性Wnt3a突变体。这相当于不仅摸清了开关的物理线路，还设计出了更灵敏的“加强版钥匙”，为相关疾病治疗与再生医学开辟新路径。
“这一系列发现，为药物研发打开了崭新的窗口。Wnt/Fzd/LRP三元复合物的高分辨率结构，让科学家得以像看图纸一般，理性设计针对Wnt异常活化相关肿瘤或纤维化疾病的治疗药物，也能据此开发用于肺、肝等组织再生和类器官培养的下一代Wnt替代分子。”许文青表示。