近年来，癌症的发病率和死亡率在全球范围内居高不下，成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。在众多癌症患者中，男性似乎面临着更高的死亡风险。这背后的原因是什么？

近日，西达赛奈医学中心等机构的科学家在《Nature》杂志上发表了一篇题为“Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome”的研究报告，揭示了男性外周血单个核细胞（PBMCs）中Y染色体的丢失（LOY）或与癌症预后密切相关。

既往研究发现，LOY是男性中最常见的体细胞改变之一，与多种上皮癌的高死亡率相关。然而，LOY在PBMCs中与癌症的关联性及其背后的生物学机制尚不清楚。为此，研究人员综合分析了29种人类肿瘤类型的大量样本数据，并结合多种实验模型，试图解答这些关键问题。

研究人员采用的实验对象包括多种人类肿瘤患者样本、小鼠肿瘤模型以及相关的细胞系。他们使用了批量和单细胞RNA测序（bulk RNA-seq 和 scRNA-seq）、全外显子测序（WES）、荧光原位杂交（FISH）等多种先进技术，全面分析LOY在不同细胞类型中的分布及其对基因表达和细胞功能的影响。

在实验中，研究人员首先从人类肿瘤样本中提取RNA和DNA进行测序分析；同时利用小鼠模型模拟人类肿瘤的发生和发展。通过CRISPR基因编辑技术，他们构建了Y染色体丢失的细胞系，并将其注射到小鼠体内形成肿瘤。此外，研究人员还对肿瘤组织进行单细胞测序，解析LOY在不同细胞类型中的分布情况。

肿瘤LOY或与病因学、人口学和临床特征有关

研究结果表明，恶性上皮细胞中LOY的出现频率最高，且与肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞的LOY存在相关性。LOY在肿瘤细胞中不仅与基因组不稳定性、肿瘤增殖和免疫抑制相关，还与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关。在免疫细胞中，LOY会诱导CD4+和CD8+T细胞的显著变化，表现为免疫抑制的转录组特征。

研究人员还发现，肿瘤细胞和T细胞中LOY的独立存在均可预测患者的生存结果，且同时存在LOY的肿瘤细胞和T细胞的患者预后最差。具体来说，LOY在肿瘤细胞中与基因组不稳定性、肿瘤增殖和免疫抑制相关，表现为更高的肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤新抗原负荷（TNB），以及更高的同源重组缺陷（HRD）评分。这些特征表明，LOY可能通过促进基因组不稳定性和免疫逃逸来增强肿瘤的侵袭性。

此外，研究人员还发现，LOY在免疫细胞中，尤其是CD4+和CD8+T细胞中，会诱导显著的免疫抑制表型。这些细胞表现出更高的免疫检查点分子表达和更低的细胞毒性活性，表明它们可能在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。

这项研究通过多维度分析揭示了LOY在癌症中的多面性作用，为癌症的精准治疗和预后评估提供了新的视角。未来，随着对LOY机制的进一步深入研究，研究人员有望开发出基于LOY的新型癌症治疗策略，从而改善癌症患者的预后。这一发现也提醒我们，癌症治疗不仅要关注肿瘤细胞本身，还要重视肿瘤微环境中的免疫细胞等其他因素，以实现更全面、更有效的治疗效果。

综上所述，这项研究不仅增进了我们对LOY在癌症中作用的理解，还为开发新的诊断工具和治疗策略提供了潜在的靶点。通过靶向LOY相关的基因和通路，可能为癌症患者带来新的希望。

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