当我们谈起癌症时，往往会想到基因突变、肿瘤标志物、免疫逃逸等复杂机制。但一项最新发表在《自然》（Nature）上的重磅研究，却把目光投向了一个看似简单却意义非凡的染色体——Y染色体，并揭示出其缺失（LOY，Loss of Y）可能是影响男性癌症患者生存预后的关键隐形杀手。

Y染色体缺失：男性最常见的体细胞突变

Y染色体是决定男性性别的重要染色体。但研究发现，随着年龄增长，不少男性的外周血细胞（尤其是免疫细胞）中会出现Y染色体的丢失现象。这种体细胞水平的Y染色体缺失，并不影响男性的性别表现，却与多种疾病风险密切相关，尤其是癌症死亡率的升高。

先前已有研究显示，外周血中出现LOY的男性，患癌症的风险更高，死亡率也更高。但是，为什么血液里的LOY会影响癌症？LOY在癌细胞和免疫细胞之间是否存在关联？这正是本次研究要解答的重要问题。

全景式大数据分析：癌症与免疫系统的双重LOＹ

研究团队分析了29种人类肿瘤类型的大量肿瘤组织样本和血液样本，结合单细胞测序、动物模型和多组大数据，全面追踪了LOY在癌症发展中的作用。他们发现：

- 不仅癌细胞存在LOY，肿瘤周围的许多正常细胞，尤其是免疫细胞，也同样存在LOY现象。

- 在肿瘤组织内，LOY最多发生在癌性上皮细胞中，但CD4+ T细胞和CD8+ T细胞中LOY也相当普遍。

- 如果癌细胞和T细胞中同时存在LOY，患者的生存预后最差。

这意味着，LOY可能不仅仅是肿瘤细胞内部的变化，还涉及了免疫系统的功能紊乱，形成了一种相互关联、互相强化的恶性循环。

Y染色体缺失如何削弱免疫系统？

研究发现，失去Y染色体的T细胞（尤其是CD4+和CD8+ T细胞）会表现出不同程度的“免疫抑制”特征：

- CD4+ T细胞在LOY后，出现了较高的免疫检查点分子表达（如CTLA4、IL2RA、TIGIT等），这代表它们倾向于呈现调节型T细胞（Treg）和耗竭状态，即免疫力下降，无法有效清除肿瘤。

- CD8+ T细胞在LOY后，杀伤能力减弱，细胞毒性和TCR（T细胞受体）信号传导通路活性下降，部分表现出“未成熟状态”。

简单来说，LOY使免疫细胞“失去战斗力”，导致癌细胞有更多机会逃脱免疫系统的监视和清除。

癌细胞中的LOY：让肿瘤更“狡猾”

除了对免疫系统的打击，Y染色体的缺失在癌细胞自身也引发了一系列深远的变化。失去Y染色体的癌细胞表现出更高的基因组不稳定性，基因突变的数量和新生抗原的负荷明显增加，为肿瘤的快速演变提供了更多“原材料”。

与此同时，多个关键的致癌信号通路被异常激活，如KRAS、MYC、MTOR等，这些通路的活跃进一步推动了癌细胞的无限增殖和侵袭能力。在代谢方面，这些癌细胞呈现出典型的代谢重编程——代谢模式由有氧代谢偏向无氧糖酵解，即使在氧气充足的条件下，依然倾向于通过糖酵解方式迅速获取能量，从而支持其快速生长。

更为隐蔽的是，LOY癌细胞的抗原呈递能力也明显下降，尤其是MHC分子的表达被下调，使得这些异常细胞能更好地躲避免疫系统的识别与清除。可以形象地说，失去Y染色体的癌细胞，既长得快，又学会了伪装自己，成为一名更擅长潜伏与扩张的“隐形杀手”。

血液与肿瘤组织内的LOY高度相关

研究还发现，血液中的LOY水平可以在一定程度上反映出肿瘤组织内免疫细胞的LOY情况。也就是说，简单抽血检测外周血单个核细胞（PBMC）中的LOY程度，未来可能成为判断患者预后的一个生物标志物。

尤其是在CD4+和CD8+ T细胞中存在LOY时，患者预后显著恶化。联合分析显示：当癌细胞和T细胞同时存在LOY时，患者的死亡风险是最高的。

男性癌症治疗的新思路

由于LOY在男性中远比女性常见，这项研究部分解释了男性癌症患者在某些类型癌症中表现出更差的生存率。而且，LOY还可能影响免疫治疗的效果，例如CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂等。这为未来的癌症精准治疗提供了新的思路：

- 检测LOY水平，纳入风险评估系统。

- 针对LOY相关的免疫抑制机制，开发新型靶向治疗策略。

- 个体化免疫治疗方案的调整与优化。

结 语

过去我们总以为染色体丢失主要与先天性疾病相关，而这项研究提醒我们，即便在成人体细胞中，染色体的意外“缺失”也可能埋下癌症恶化的隐患。这不仅拓展了我们对肿瘤生物学的认知，也提示在精准医疗时代，基因组学检测或许还需要关注这些微小却关键的体细胞变化。

参考文献

Chen X, Shen Y, Choi S, et al. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome[J]. Nature, 2025: 1-10.