微卫星高度不稳定（MSI-H）前列腺癌在临床实践中较为罕见。当确诊时，基于KEYNOTE-158试验，帕博利珠单抗是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准治疗选择，尽管该试验纳入的前列腺癌患者极少。此前发表的少数病例系列显示，MSI-H mCRPC患者接受帕博利珠单抗治疗后取得了令人鼓舞的临床结局，但真实世界数据仍较为匮乏。

本文报告了一项单中心病例系列研究，纳入2019年10月至2024年12月期间经肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）二代测序确诊为MSI-H转移性前列腺癌、并接受帕博利珠单抗治疗的13例患者。其中12例为mCRPC，1例为转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）。在mCRPC队列中，患者平均接受过2.7线先前治疗，中位前列腺特异性抗原（PSA）为19.8 ng/mL。病灶累及部位包括淋巴结（83.3%）、骨（75%）、膀胱（25%）、肝（16.7%）和直肠（8.3%）。

12例mCRPC患者中，9例（75%）在治疗期间达到PSA50，其中7例（58.3%）实现生化完全缓解（PSA检测不到）。影像学评估显示，7例可按RECIST 1.1或PCWG3标准评估的患者中，总体缓解率为57.1%，包括2例完全缓解和2例部分缓解。截至数据截止时，7例患者存活，2例仍在接受治疗。中位随访14.4个月后，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到。单独报告的mCSPC患者实现了完全生化和影像学缓解。

帕博利珠单抗治疗在经多线治疗的MSI-H转移性前列腺癌患者中展现出较高的生化和影像学缓解率，且多名患者获得持久的完全缓解。研究对所有患者的体细胞突变检测结果进行了分析。在7例实现完全生化缓解的患者中，6例存在同源重组修复（HRR）基因突变；3例携带PTCH1突变的患者均实现完全生化缓解，这引发了关于帕博利珠单抗治疗的潜在预测性生物标志物的问题。本文报告了1例mCSPC患者和另1例晚期进展后再次接受帕博利珠单抗治疗的患者的独特病例，凸显出我们需要分别对MSI-H前列腺癌患者的帕博利珠单抗最佳用药顺序和用药持续时间进行更多研究。

• 多数MSI-H转移性去势抵抗性前列腺癌患者对帕博利珠单抗治疗有响应，且许多患者实现持久缓解；
• 本中心多数响应患者至少存在1个同源重组修复基因突变；
• 1例转移性去势敏感性前列腺癌患者在未接受雄激素剥夺治疗的情况下接受帕博利珠单抗治疗，实现完全生化和影像学缓解，这引发了关于MSI-H前列腺癌中免疫检查点抑制剂最佳治疗顺序的思考。

研究背景

MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）肿瘤通常对免疫检查点抑制剂敏感，甚至可能产生显著响应。这一发现对结直肠、胃、子宫内膜等多种实体瘤的管理具有重要意义，这些瘤种中MSI-H状态相对常见。然而，MSI-H前列腺癌在临床实践中极为罕见。尽管前列腺癌中MSI-H或dMMR的发生率报道不一，但总体比例较低。在纪念斯隆凯特琳癌症中心对1033例前列腺癌患者的肿瘤基因组分析中，32例（3.1%）被确定为MSI-H或dMMR；该机构后续一项纳入2257例患者的更大队列研究中，63例（2.8%）为MSI-H或dMMR。

帕博利珠单抗作为人源化抗PD-1抗体，已获得FDA泛肿瘤适应症批准，用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤且经先前治疗进展、无满意替代治疗方案的患者。这一批准部分基于II期KEYNOTE-158试验结果，该试验纳入了先前治疗失败的晚期非结直肠MSI-H/dMMR癌症患者。A-J队列和K队列的结果均显示前景良好，中位OS分别为23.5个月和20.1个月；A-J队列的客观缓解率（ORR）为34.3%，K队列为30.8%。

KEYNOTE-158试验的两个队列中，前列腺癌患者占比极低——A-J队列仅6例，K队列仅8例。尽管如此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南仍推荐帕博利珠单抗用于MSI-H或dMMR的mCRPC治疗。遗憾的是，KEYNOTE-158是迄今为止唯一一项探讨帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR转移性前列腺癌中疗效的前瞻性试验，目前支持mCRPC中该药物疗效的证据主要来自若干小型回顾性病例系列。

为进一步增进对免疫检查点抑制剂在这类前列腺癌患者中疗效的认识，本文报告了一项单中心病例系列研究，纳入接受帕博利珠单抗治疗的MSI-H转移性前列腺癌患者。本研究着重分析患者基线特征（包括其他基因组变异的存在），以期在该患者群体中识别潜在的预测生物标志物。此外，研究还识别了几例独特病例，这些病例引发了重要的临床问题，可能为MSI-H前列腺癌的未来研究提供方向。本研究中，PSA50 定义为 PSA 较帕博利珠单抗治疗前基线值下降≥50%，完全生化缓解定义为 PSA 检测不到（<0.05 ng/mL）。

研究结果

本研究纳入12例mCRPC和1例mCSPC患者，均接受帕博利珠单抗治疗。其中1例mCRPC患者曾在既往病例报告中描述。mCRPC患者中，8例为白人，3例为非裔美国人，1例为亚裔（表1）。开始帕博利珠单抗治疗时的平均年龄为73.1岁，10例患者的ECOG体能状态评分（PS）为0或1分。患者接受过的中位治疗线数为2线（范围：1-5线），其中6例（50%）初诊即为新发转移性前列腺癌，6例（50%）由局限性或局部进展期疾病进展而来。11例为腺癌，1例为伴有神经内分泌特征的腺癌。病灶累及部位包括淋巴结（83.3%）、骨（75%）、膀胱（25%）、肝（16.7%）和直肠（8.3%）。帕博利珠单抗治疗启动时的中位PSA为19.8 ng/mL（范围：0.62-415.9 ng/mL）。

表1

12例mCRPC患者中，9例（75%）在治疗期间达到PSA50（图1）。7例（58.3%）患者实现完全生化缓解。影像学ORR为57.1%。6例患者CT显示病变可评估。其中，最佳影像学缓解为2例（33.3%）完全缓解，2例（33.3%）部分缓解，2例（33.3%）疾病进展。1例患者仅有骨病，NM骨扫描显示疾病进展。

图1

截至数据截止时，12例mCRPC患者中7例存活，2例仍在接受治疗（图2）。停药原因包括：3例因疾病进展，3例因治疗相关毒性，2例因持久完全缓解，2例失访或选择临终关怀。所有mCRPC患者的中位治疗持续时间为3.7个月，其中1例获得持久完全缓解的患者同时停用了雄激素剥夺治疗（ADT）。中位随访14.4个月后，5例患者在启动帕博利珠单抗治疗后存活超过30个月，中位PFS和OS尚未达到。

图2

3例患者出现无需停药的1级皮疹。3例患者因严重治疗相关毒性停药，包括2级结肠炎、3级甲状腺功能减退和需治疗的免疫性血小板减少性紫癜（ITP）。

mCRPC患者中检测到的同源重组修复（HRR）基因体细胞突变包括：ARID1A（33.3%）、BRCA2（33.3%）、CDK12（25%）、ATM（16.7%）、BRCA1（8.3%）、BARD1（8.3%）、ATR（8.3%）和NBN（8.3%）（表2）。其他常见突变基因包括AR（75%）、TP53（66.7%）、PTEN（41.7%）、HNF1A（41.7%）、MLL2（33.3%）、APC（25%）、PIK3CA（16.7%）、FGF3（16.7%）、NOTCH3（16.7%）、RB1（16.7%）和PTCH1（16.7%）。尽管所有患者均完成组织NGS或ctDNA检测，但仅8例报告了肿瘤突变负荷（TMB），中位TMB为47 mut/Mb（范围：19-109.67）。7例患者进行了胚系突变检测，结果均为阴性。

表2

唯一的一例mCSPC患者初诊为局限性疾病。诊断时，PSA 4.2。1例mCSPC患者以局限性病变起病。诊断时，他的PSA为4.2。前列腺穿刺活检1/14针为Gleason 1级前列腺腺癌。近2年后PSA升至12。再次活检显示6/14针为Gleason 3级腺癌。患者随后接受前列腺癌根治术，病理分期pT2cNx。数年后出现盆腔多发淋巴结和腹壁转移，接受放疗，之后进展为广泛PSMA阳性淋巴结转移。因拒绝包括ADT在内的其他治疗，基于MSI-H状态以泛肿瘤适应症启动帕博利珠单抗治疗，治疗前PSA为91.11。治疗后实现完全生化缓解和CT影像学完全缓解。截至报告时，患者存活，在持续完全缓解1年后选择停药，已停药4个月。组织NGS检测显示PTEN、TP53和PTCH1突变，胚系突变检测阴性。

2例mCRPC患者曾接受过 sipuleucel-T免疫治疗。1例患者在启动帕博利珠单抗前仅接受过sipuleucel-T和ADT。患者接受帕博利珠单抗治疗后实现完全生化缓解和CT完全缓解，自帕博利珠单抗治疗开始已存活58.3个月且无进展。另1例患者在帕博利珠单抗前接受过多线治疗（ADT、比卡鲁胺、恩扎卢胺、多西他赛、sipuleucel-T），启动治疗后迅速出现生化和影像学进展，5.8个月后死亡。

讨 论

据研究者所知，目前仅有三项已发表的回顾性病例系列研究探讨了免疫检查点抑制剂在经组织NGS或ctDNA检测确认MSI-H状态的前列腺癌患者中的疗效。这些既往病例系列共报告了48例MSI-H mCRPC患者接受帕博利珠单抗治疗的结局。研究者尚未发现任何关于帕博利珠单抗治疗mCSPC患者的已发表病例报告。

2019年10月至2024年12月期间，本中心12例接受帕博利珠单抗治疗的MSI-H mCRPC患者中，75%的PSA50缓解率高于既往报道的44%（n=9）和65%（n=27）。57.1%的影像学缓解率在既往报道的45%-60%范围内，但12例患者中仅7例有足够的影像学检查可按RECIST 1.1或PCWG3标准评估。在经多线治疗的人群中，这两项结局均令人印象深刻。

接受帕博利珠单抗治疗后实现完全生化和/或影像学缓解的患者显示出显著的缓解持久性。在达到上述指标的患者中，截至报告时仅1例死亡，且该死亡未被认为与疾病进展相关。截至数据截止时，mCRPC患者的中位PFS和OS尚未达到。

对于获得持久缓解的患者，最佳治疗疗程尚不明确，需要更多回顾性和前瞻性数据来解决这一问题。本系列中的1例患者凸显了这一点：该患者在去势抵抗发生前接受比卡鲁胺和ADT治疗，去势抵抗后ctDNA检测显示MSI-H，随后基于KEYNOTE-199试验队列4和5的数据，开始同时使用恩扎卢胺和帕博利珠单抗。ADT也继续。这是本系列中唯一一例除ADT外，还与帕博利珠单抗联合使用其他治疗的病例。

启动帕博利珠单抗治疗时，该患者PSA为60.55 ng/mL，影像学显示弥漫性骨转移。接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗1.6个月后，患者实现完全生化缓解，但因2级结肠炎和头痛在3个周期后停用帕博利珠单抗，随后继续使用恩扎卢胺共15.1个月，因持续生化缓解和影像学稳定而停药。ADT继续。启动帕博利珠单抗治疗30.5个月后，核素骨扫描显示新发骨病灶，此时PSA仍检测不到。这些新病灶未进行活检，但患者两次重复ctDNA检测。尽管两次检测均未发现MSI-H，仍再次给予帕博利珠单抗治疗。截至数据截止时，他已重新接受帕博利珠单抗治疗2.7个月，重复骨扫描显示疾病稳定。

尽管该病例的复发病灶在基因层面似乎与原始MSI-H肿瘤不同，但ctDNA分析可能因进展时转移瘤负荷低而受限。值得注意的是，两次ctDNA分析中检测到的最高变异ctDNA丰度为TP53的1.7%，而最初发现MSI-H时，MSH6的最高变异ctDNA丰度为37.9%。尽管如此，该病例仍凸显了一个问题：对于持久缓解者，帕博利珠单抗应间歇给药还是在无显著毒性时无限期给药？目前尚无前瞻性试验在任何瘤种的MSI-H患者中探讨这一问题，但MSI-H结直肠癌的回顾性数据表明，对于获得完全缓解的患者，有限疗程的免疫治疗不会对OS产生负面影响。

此外，还需要更多数据来揭示MSI-H前列腺癌患者接受帕博利珠单抗治疗的潜在预测标志物。在本队列中，治疗快速进展者与良好响应者之间的初始PSA水平或TMB无明显差异，但这受限于4例患者未报告TMB水平。另一项探讨MSI-H和TMB-high mCRPC患者结局的单中心病例系列显示，即使在MSI-H队列中，较高的TMB也似乎改善了生存。

由于基因组检测已成为mCRPC管理的标准治疗，MSI-H患者的一个新兴研究方向是特定基因组变异是否可预测免疫检查点抑制剂响应。本研究所有患者均通过组织NGS或ctDNA体细胞突变检测发现MSI-H状态，因此能够描述该队列中的多种其他体细胞变异。遗憾的是，由于样本量有限，难以建立特定肿瘤突变谱与结局之间的明确联系，但仍有几个相关性值得提及。

在7例实现完全生化缓解的患者中，6例至少存在1个HRR基因突变（包括BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、BARD1和ARID1A）；在9例达到PSA50的患者中，7例存在上述基因突变。这一关联引发了关于微卫星不稳定性与同源重组修复缺陷在决定免疫检查点抑制剂响应中的相互作用的疑问。本队列中少数罕见突变也可能作为潜在预测标志物值得进一步探索，例如所有3例PTCH1突变患者均对帕博利珠单抗产生完全响应。分子层面上，PTCH1结合Hedgehog配体并促进Hedgehog信号通路，该通路被认为通过增加免疫检查点表达和促进炎症来影响肿瘤微环境。临床研究已显示，PTCH1突变与MSI-H结直肠癌患者接受免疫治疗的获益相关。

该患者队列引发的另一临床问题是MSI-H转移性前列腺癌中帕博利珠单抗的治疗顺序。1例未接受雄激素剥夺治疗的mCSPC患者获得持久缓解，这引发了一个问题：MSI-H患者是否可避免转移性前列腺癌的标准一线治疗？事实上，MSI-H前列腺癌可能较少依赖雄激素驱动，而更多依赖肿瘤新抗原呈递和免疫逃逸，这为帕博利珠单抗重新激活免疫系统提供了机会。鉴于前列腺癌中MSI-H状态相对罕见，这一问题可通过一项泛肿瘤篮子试验探讨——纳入MSI-H新诊断患者，预设mCSPC病例的最低入组目标。研究者也可通过识别阳性预测标志物更好地解决这一问题，进而优化此类临床试验的患者选择。至少，这一独特病例凸显了转移性前列腺癌早期基因检测的重要性，检测应包括微卫星稳定性评估。

本研究中MSI-H mCRPC患者接受抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗的结局支持进一步研究该场景下的免疫检查点抑制治疗。值得深入探讨的问题包括：双重免疫检查点抑制剂是否优于抗PD-1单药治疗？II期INSPIRE试验在dMMR、高TMB、BRCA2突变或双等位基因CKD12失活的mCRPC患者中测试了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的疗效，其中疗效队列包含21例dMMR患者。该dMMR组中联合免疫治疗的疗效显著，疾病控制率（按iRECIST和PCWG3标准定义为无进展、无临床进展或死亡）为81%，中位PFS为32.7个月。

但需注意的是，这一疗效以显著毒性为代价——48%的患者出现3级及以上毒性，20%的患者因不良反应永久停用免疫检查点抑制剂。鉴于这些鼓舞人心的数据并考虑治疗相关毒性，需要更多关于帕博利珠单抗单药及PD-1/CTLA-4双重抑制剂的前瞻性研究，以指导MSI-H mCRPC患者的治疗选择。

帕博利珠单抗治疗在经多线治疗的MSI-H转移性去势抵抗性前列腺癌患者及1例去势敏感性患者中展现出较高的生化和影像学缓解率，多名患者获得持久完全缓解，其中多数携带HRR基因突变。仍需更多数据来识别该领域的预测标志物，并定义MSI-H转移性前列腺癌中帕博利珠单抗治疗的最佳顺序和疗程。

参考文献：

Lambert, Nicholas et al. Clinical outcomes of patients with metastatic prostate cancer with microsatellite instability treated with pembrolizumab. Clinical Genitourinary Cancer, Volume 0, Issue 0, 102384