BTK抑制剂的故事，正翻开新的一章

过去十年，伊布替尼、泽布替尼等凭借对B细胞通路的精准阻断，彻底改变了CLL、MCL等血液瘤的治疗格局，创造了百亿美元的庞大市场。

然而，随着血液瘤适应症药品日渐饱和，同类化产品竞争进入红海，差异化空间有限，药企们开始着眼为BTK抑制剂寻找新的增长点。

由于BTK抑制剂在B细胞调控机制上的成功经验，为其切入自免赛道提供了科学依据，加之巨大的市场前景，海内外药企开始纷纷加码。

其中，赛诺菲虽不是最早布局的，但其BTK抑制剂Rilzabrutinib却后来居上，累计获得FDA四次孤儿药资格认定，8月底更是率先破局，获得FDA批准正式用于原发免疫性血小板减少症（ITP），成为全球首个在自免领域获批的BTK抑制剂。

与此同时，诺华、罗氏、艾伯维等巨头的BTK抑制剂正在多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自免适应症上全面推进。国内药企同样不甘落后。最新数据显示，目前全球约有50款在研BTK抑制剂，其中超过三分之一来自中国企业，涵盖MS、SLE、RA、ITP等多个热门适应症，且已进入中后线临床阶段。

显然，BTK抑制剂的新一轮全球竞争正在拉开帷幕，中国力量仍是不可忽视的存在。

/ 01 /赛诺菲的一小步

Rilzabrutinib的获批，对于赛诺菲来说，总算踏出了成功的一小步。

作为自免领域进展最快的BTK抑制剂，Rilzabrutinib在中国及欧洲完成多种适应症的临床研究。此次正式获批的ITP，只是其中的一个适应症。

并且，从规模来说，ITP并不算最突出的。其发病机制是B细胞产生自身抗体，攻击并破坏血小板，从而可能导致ITP患者出血、瘀伤和慢性疲劳，且出血量比非ITP患者更多。

据统计美国约有10万名成人患有ITP，而Rilzabrutinib此次获批针对既往疗法无反应的持续性或慢性ITP患者。赛诺菲估计，约有25000名患者将受益于Rilzabrutinib。

当然，由于临床价值高，Rilzabrutinib的首个适应症也不容小觑。

作为一种“难以治疗的不可预测性疾病”，长期以来，ITP的治疗依赖糖皮质激素、免疫抑制剂或TPO受体激动剂。然而，这些方案通常只能短期奏效，不少患者反复复发，且长期用药副作用显著，临床上一直缺乏既安全又能长期稳定控制病情的药物。

而Rilzabrutinib具有靶向B细胞和巨噬细胞的双重作用，既能减少抗体的产生，又可抑制巨噬细胞对血小板的破坏。同时Rilzabrutinib还展现出较低的脱靶相关不良反应，在疗效与安全性之间取得更好的平衡。

此次获批基于LUNA 3期临床试验中的结果：Rilzabrutinib组86名患者（65%）达到了血小板应答反应，31名患者达到了设计要求的治疗终点（安慰剂为0）。并且，其良好的安全性及持续改善患者治疗结局的表现，明显优于传统治疗方案。

随着全球ITP患者人数逐年上升，市场对更有效治疗方案的需求还在持续扩大，Rilzabrutinib该适应症的商业价值或许也会不断水涨船高。

/ 02 /BTK抑制剂的一大步

虽然Rilzabrutinib获批看似赛诺菲的一小步，但从BTK抑制剂跨界自免领域的角度出发，这无疑是一大步。

过去，虽然不管是从机制延续性，还是从市场需求来看，自免都是BTK抑制剂跨界的“最优选”，但临床上却坎坷不断。

安全性问题是第一道“关卡”。

在血液瘤治疗中，BTK抑制剂的不良事件如出血、感染和心血管事件，尚可通过密切监测管理，但自免患者的用药周期往往长达数年甚至数十年，任何微小的不良反应都可能在长期用药过程中被放大，对患者健康造成潜移默化的威胁。

此前赛诺菲重金押注的另一款BTK抑制剂Tolebrutinib，就因肝毒性问题被迫暂停临床，而即便是已经获批的Rilzabrutinib，FDA仍要求其上市后开展长期安全性监测，重点关注肝肾功能及感染风险。

类似的安全性挑战也出现在其他公司身上，比如默沙东的Evorbrutinib在MS的关键临床中因为肝毒性被FDA叫停，GeneTech的Fenebrutinib也在MS 2期临床中同样发现肝损伤风险而暂停试验。

值得一提的是，Evorbrutinib是第一款证明可以减少MS患者神经损伤和炎症相关的BTK抑制剂，其研发受阻的情况，更凸显了自免领域要平衡安全性与疗效的难度。

疗效边界的不确定性，则是第二重挑战。

并非所有自免疾病都高度依赖BTK通路。除了B细胞，T细胞、DC细胞、巨噬细胞等也在自免疾病发生发展中扮演关键角色。

BTK抑制剂在T细胞或髓系细胞主导的炎症反应中效果有限。比如，在SLE的早期临床尝试中，Fenebrutinib的2期研究因主要疗效终点未能达标而暂停。这也反映出该病涉及多条免疫信号通路，单靠抑制B细胞活化难以全面改善病情。

RA也是类似情况，礼来收购的口服型BTK抑制剂Poseltinib在临床前模型中效果优异，但在中重度RA患者的2期临床中，由于未能显示显著疗效而被迫终止。

更棘手的是，即便B细胞活化为主要特征的干燥综合征（PSS），也有药物折戟。典型如BMS的BMS-986142在PSS的2期临床中，因疗效不足而早早叫停。

由于失败重重，在很长一段时间里，BTK抑制剂在自免领域到底行不行，也一直是行业内争议的焦点。

然而，随着Rilzabrutinib在ITP等B细胞主导疾病中展现出明确疗效，并获批上市，这种争议正逐步被打破。

与此同时，Rilzabrutinib的下一步市场渗透也随着临床探索展开，自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）、IgG4相关疾病（IgG4-RD）、慢性自发性荨麻疹（CSU）已先后获得FDA孤儿药资质，未来其适应症扩展，值得期待。

/ 03 /开启新大陆之后

当然，现在并不是终点。

对于BTK抑制剂这一后来者来说，自免领域早已强敌林立，需要面临多靶点、多适应症的激烈竞争，这也对竞争力提出了更高的要求。

今年3月10日，诺华正式启动Remibrutinib对比度普利尤单抗治疗CSU的头对头3期研究（RECLAIM）。这也预示了，在日益激烈的自免领域，BTK抑制剂需要在与当前市场中的强者，正面对垒中获胜，才能拥有更大的竞争力。

这背后，可能需要从多个维度进行考量。

其中，分子设计上的差异化是关键因素。如今的BTK抑制剂研发已推进至第三代，其设计核心是提升选择性、降低长期毒性，以适应自免患者长期用药的需求。

比如，云顶新耀的EVER001是一款共价可逆型BTK抑制剂，相比传统共价不可逆型药物，具有较好的选择性、较强的靶点结合能力、以及较少的脱靶毒性，对包括原发性膜性肾病在内的多种自身免疫性肾病治疗的巨大潜力。

在早期临床中，EVER001也显示出良好的疗效和安全性，为BTK抑制剂在慢性自免病中的长期用药提供了新的可能性。

而在药物稳定性上，BMS研发的小分子共价BTK抑制剂Branebrutinib以二甲基吲哚甲酰胺为核心，在C5位引入氟原子，并搭配特定连接体，实现BTK高亲和力设计。这种设计兼顾药效与安全，实现低剂量、高BTK占有率。目前BMS正推进其在SLE、PSS的2期研究。

此外，适应症的精准定位也是BTK抑制剂能否突围的核心。这一点可以从Rilzabrutinib早期开发路径中得到印证。

其首个适应症天疱疮的3期PEGASUS试验，因未达终点而被叫停。但赛诺菲并没有放弃，而是将研发重点聚焦于与BTK通路高度相关的疾病类型，从而最大限度发挥药物疗效，并通过多线布局逐步收获IPT适应症及多项FDA孤儿药认定资格。

Rilzabrutinib的例子也间接提醒行业，BTK抑制剂不能简单的“广撒网”，必须精准定位适合的疾病类型。

这种精准分型趋势，也正在帮助药企逐渐厘清BTK抑制剂在自免领域的真正价值边界。

罗氏开发的Fenebrutinib也是一种可逆型BTK抑制剂，不同的是，Fenebrutinib具有较高的脑穿透性，因此其正专注于MS这一中枢神经系统自免疾病。在复发型MS患者的临床研究显示，Fenebrutinib显著降低复发率，并在延缓残疾进展方面展现潜力。

赛诺菲的Tolebrutinib同样瞄准MS，相比之下，其IC50浓度更低，同剂量下血浆浓度更高。最新的3期研究中，Tolebrutinib在非复发性继发进展型MS患者中残疾进展延缓31%，进一步证实了BTK抑制剂在中枢神经系统自免疾病中的可行性。

而在RA等大病种中，BTK抑制剂还可以通过联合治疗提升疗效。比如，将BTK抑制剂与TNF抑制剂或IL通路抑制剂联合使用，不仅能增强抗炎效果，还能在保证疗效的前提下减少单一药物剂量，从而降低副作用，更符合自免患者长期用药的安全性需求。

综上，BTK抑制剂要想在自免领域大获成功，不能依赖单一优势，而是需要分子机制创新、精准适应症选择与差异化策略的综合作用。

Rilzabrutinib的获批正式为BTK抑制剂跨界自免打下信心，也让资本重新审视BTK抑制剂更多的可能与潜力。

正如前文所说，在这场新的全球竞速中，国产力量也同样正加速跟进。未来，这些探索者能否带领能否BTK抑制剂复制在血液瘤领域的辉煌，仍需时间验证。