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摘要: 肥胖作为一种慢性疾病，全球患病人数约 6.5 亿，还会引发 2 型糖尿病、心血管疾病等多种并发症。过去，生活方式干预减重效果有限且易反弹，减重手术虽效果好却难以普及。如今，随着对肠 - 胰激素调节体重机制的深入研究，肥胖治疗进入新阶段。以 GLP-1 受体激动剂为基础的多款新药涌现，部分药物减重效果接近减重手术，还能改善代谢指标。本文将详细介绍这些新型肥胖治疗药物的研发进展、效果与挑战。

一、肥胖治疗的现状与困境

肥胖是全球高发的慢性疾病，全球约有 6.5 亿人受其困扰，它会显著增加患 2 型糖尿病（T2D）、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、心血管疾病、骨关节炎等并发症的风险。

在过去，生活方式干预（包括饮食控制、运动和行为调整）是肥胖管理的基础，但其减重效果有限，即使是高强度干预，平均减重也仅能达到 10%，且 5 年内 80% 的减重成果可能反弹。这主要是因为大幅减重后，人体基础代谢率降低，食欲反而增加，背后还涉及食欲促进信号增强、食欲抑制信号减弱等生理机制。

而减重手术虽能实现 25%-30% 的平均减重，且效果持久，却因手术风险、费用较高以及人们对手术的顾虑，无法在人群中大规模推广。

此前获批的GLP-1 受体激动剂（如每周注射一次的司美格鲁肽 2.4mg），能通过抑制食欲实现 15%-17% 的平均减重，还具有心血管保护作用，但与减重手术效果仍有差距，且目前多为注射剂型，部分患者接受度不高。

二、新型肥胖治疗药物管线：从单药到联合

随着对肠 - 胰激素（如 GLP-1、GIP、胰高血糖素、胰淀素等）调节食欲和血糖机制的深入研究，多款新型肥胖治疗药物进入临床阶段，主要分为以下几类：

（一）口服 GLP-1 受体激动剂

为解决注射剂型的不便，科研人员研发出口服 GLP-1 受体激动剂。其中，口服司美格鲁肽 50mg已完成 III 期临床试验（OASIS-1），在无 2 型糖尿病的肥胖人群中，结合中等强度生活方式干预，68 周内平均减重 17.4%，而安慰剂组仅减重 1.8%，同时还能改善血压、血脂等心血管风险指标（表 2）。另一款口服药物奥福格列肽，无需空腹服用，便利性更高，II 期临床试验显示，36 周内最高可实现 14.7% 的减重（表 2）。

（二）肠 - 胰激素联合激动剂

双受体激动剂

替尔泊肽（GLP-1/GIP 双受体激动剂）：已获美国 FDA 和欧洲 EMA 批准用于肥胖治疗，III 期临床试验（SURMOUNT-1）显示，无 2 型糖尿病的肥胖人群 72 周内平均减重 16%-22.5%，部分患者甚至能维持减重效果不反弹（图 3）。对于合并 2 型糖尿病的肥胖患者，也能实现 15.7% 的平均减重，同时显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）（表 3）。

卡格列肽/司美格鲁肽复方制剂（GLP-1/胰淀素双受体激动剂）：II 期临床试验显示，肥胖人群 20 周内平均减重 17.1%，效果优于单独使用司美格鲁肽（表 2）。

苏沃杜肽、马祖杜肽（GLP-1 / 胰高血糖素双受体激动剂）：苏沃杜肽 II 期临床试验中，肥胖人群 46 周内最高减重 18.7%；马祖杜肽在我国肥胖人群中的 II 期试验显示，24 周内最高减重 11.3%，更高剂量（9mg）的试验还在进行中（表 1、表 2）。

三受体激动剂瑞他鲁肽（GLP-1/GIP/ 胰高血糖素三受体激动剂）是目前减重效果最显著的在研药物之一，II 期临床试验中，无 2 型糖尿病的肥胖人群 48 周内平均减重最高达 24.2%，接近减重手术效果，同时还能改善血脂和血压（表 2、图 3）。

（三）非肠 - 胰激素类药物

比马鲁单抗是一类新型药物，通过阻断激活素 II 型受体促进骨骼肌生长，在 II 期临床试验中，合并 2 型糖尿病的肥胖人群 48 周内脂肪量减少 20.5%，同时增加 3.6% 的肌肉量，避免了减重过程中肌肉流失的问题（表 3）。

表1 未来肥胖治疗药物管线

表 2 无 2 型糖尿病人群中肥胖治疗药物的疗效与安全性

表3. 2型糖尿病患者管道分子治疗的有效性和安全性结果

图 1 用于肥胖治疗管线的肠道激素分泌及主要作用

图 1 内容：展示了胰高血糖素（胰腺分泌）、GIP（十二指肠分泌）、胰淀素（胰腺分泌）、GLP-1（回肠分泌）、PYY（回肠分泌）等肠道激素的分泌部位及主要作用，如调节血糖、食欲等

图2 以 GLP-1 为基础的肠道激素类肥胖治疗药物管线

图 2 内容：呈现了 GLP-1 激动剂（注射型、口服型）、GLP-1+GIP 激动剂、GLP-1 + 胰淀素激动剂、GLP-1 + 胰高血糖素激动剂、三受体激动剂等各类药物的研发阶段和相关企业

图3 无糖尿病人群中肥胖治疗药物的减重效果

图 3 内容：A 图为平均减重百分比，B 图为实现≥10% 减重的人群比例，C 图为实现≥15% 减重的人群比例，展示了不同药物的减重效果差异

三、新型药物的临床意义与挑战（一）临床意义

减重效果逼近手术：多款新型药物（如瑞他鲁肽、替尔泊肽）的减重效果已达到 20% 以上，接近减重手术，为无法或不愿接受手术的患者提供了新选择。

改善并发症：这些药物不仅能减重，还能降低糖化血红蛋白、改善血脂、血压，对 2 型糖尿病、MASLD 等并发症有治疗作用。例如，替尔泊肽能减少 40%-47% 的肝脏脂肪含量。

个体化治疗成为可能：不同机制的药物（如 GLP-1 类、肌肉保护类）可根据患者的合并症、偏好（口服或注射）等因素选择，实现个体化治疗。

（二）面临挑战

不良反应：多数药物的常见不良反应为胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻），部分药物（如 GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂）因不良反应导致的停药率较高（20%-30%）。

长期安全性未知：目前多数临床试验随访时间较短（1-2 年），药物长期使用的心血管安全性、对骨骼健康的影响等仍需进一步研究。

可及性与成本：新型药物价格较高，未来如何通过医保覆盖、技术迭代降低成本，确保更多患者获得治疗，是重要挑战。

四、总结

肥胖治疗已进入 “多药物、多机制” 的新时代，以肠 - 胰激素联合激动剂为代表的新型药物，在减重效果和并发症改善上取得重大突破，部分药物效果已逼近减重手术。未来，随着更多 III 期临床试验完成、长期安全性数据公布以及药物可及性提升，肥胖管理将实现从 “基础干预” 到 “精准治疗” 的转变，为全球 6.5 亿肥胖人群带来新希望。但同时，也需关注药物不良反应、长期安全性和成本问题，推动肥胖治疗向更安全、有效、可及的方向发展。