摘要: 流感每年造成全球上亿人感染、数十万人死亡，传统疫苗常面临效果不稳定、研发滞后等问题。流感减毒活疫苗（LAIV）因能激发全面免疫反应备受关注，但传统开发方式存在安全隐患。随着合成生物学的发展，科学家通过精准基因改造技术，打造出更安全、有效的新一代 LAIV。本文将带你了解流感疫苗的现状、新型疫苗的研发黑科技，以及未来防疫的新可能。

一、流感的威胁：不止是普通感冒

每年秋冬季节，流感总会准时 “报到”，但它绝不是简单的感冒。根据世界卫生组织数据，全球每年因季节性流感导致约 10 亿人感染，300 万至 500 万重症病例，29 万至 65 万人死亡。而甲型流感病毒引发的大流行更具毁灭性，1918 年的流感大流行造成了超过 4000 万人死亡。

流感病毒家族主要分为甲、乙、丙、丁四型，其中甲型（IAV）和乙型（IBV）流感病毒是人类季节性流感的主要元凶。甲型流感病毒宿主广泛，可在鸟类、猪、人类等物种间传播，还能跨物种重组产生新毒株；乙型流感病毒主要感染人类，虽不引发大流行，但每年也会造成大量病例。这些病毒通过表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）入侵人体细胞，且极易发生变异，让疫苗研发始终处于 “追赶” 状态。

二、疫苗双雄：传统流感疫苗的优势与短板

目前主流的流感疫苗主要有两种：灭活流感疫苗（IIVs）和活减毒流感疫苗（LAIVs）。

灭活疫苗是大家最熟悉的类型，通过注射接种，安全性较高，能有效应对匹配的病毒毒株。但它也有明显缺点：只能激发体液免疫，对老年人等易感人群保护效果有限，且生产依赖鸡蛋，一旦遭遇禽流感疫情导致鸡蛋供应中断，就可能出现疫苗短缺。

流感减毒活疫苗则采用鼻腔喷雾接种，模拟自然感染过程，既能激发体液免疫，又能诱导细胞免疫和黏膜免疫，交叉保护效果更优。比如常见的 FluMist 疫苗，通过低温适应技术减弱病毒毒性，让其仅能在呼吸道上部复制。但传统 LAIV 的研发依赖经验摸索，效果不稳定，曾在 2013-2014 季因对甲型 H1N1 毒株保护效果差被暂停使用。此外，它还存在毒力返强的风险，目前仅推荐 2-49 岁健康人群接种。

三、黑科技登场：合成生物学重构疫苗研发

面对传统疫苗的困境，合成生物学和基因工程技术带来了突破性解决方案。科学家通过精准改造病毒基因组，实现对疫苗的 “量身定制”，主要有以下核心技术路径：

（一）反向遗传学技术：疫苗生产的 “精准操控台”

传统疫苗生产依赖鸡蛋培养，容易产生变异影响效果。反向遗传学技术的出现改变了这一现状，它通过构建病毒基因组的质粒载体，在细胞中直接合成病毒。如图 1 所示，研究人员将流感病毒的 8 个基因片段分别克隆到质粒中，转染细胞后就能产生完整病毒。这种方法不仅摆脱了对鸡蛋的依赖，还能精准插入突变位点，快速构建减毒毒株，为疫苗研发按下 “加速键”。

（二）基因改造策略：给病毒 “戴上紧箍咒”

科学家通过多种基因修饰方式减弱病毒毒性，同时保留其免疫原性，主要包括：

NS1 基因缺失/截短：NS1 蛋白是病毒的 “免疫逃逸工具”，能抑制人体干扰素反应。删除或截短该基因后，病毒在人体中复制能力大幅下降，但仍能激发强烈免疫反应。这类疫苗已在多种动物模型中验证有效，部分进入临床 trials。

M2 蛋白缺陷改造：M2 蛋白对病毒组装至关重要，破坏其胞质尾结构会导致病毒无法正常复制。研究人员开发的 M2SR 疫苗，只能在特定细胞中完成单次复制，安全性大幅提升，且能激发广谱保护，目前已进入临床阶段。

基因组重排：通过调整病毒基因片段的排列顺序，或插入外来基因，既能减弱病毒复制能力，又能实现多价疫苗设计。如图 5 所示，科学家通过重排技术构建出同时表达 H1 和 H3 亚型 HA 蛋白的疫苗，可同时应对多种毒株。

密码子优化：利用生物密码子的偏好性，将病毒基因替换为低效密码子，降低其蛋白质合成效率，实现减毒。这种方法不会改变病毒蛋白结构，且毒力返强风险极低，已应用于多种病毒疫苗研发。

（三）智能调控技术：给疫苗加 “安全锁”

为进一步提升安全性，科学家开发了多种条件性减毒技术：

小分子控制：将依赖药物激活的蛋白片段插入病毒基因，只有在特定药物存在时病毒才能复制，避免疫苗在人体内失控。

蛋白降解靶向：通过改造病毒蛋白，使其在人体细胞中被泛素 - 蛋白酶体系统降解，实现精准减毒。

四、新一代疫苗的优势与挑战

如表 1 所示，新型流感减毒活疫苗在安全性、广谱性和生产效率上都有显著提升：它们毒力返强风险低，部分能应对多种变异毒株，且细胞培养生产模式更灵活。比如 PROTAR 2.0 疫苗平台，可在病毒多个位点插入减毒模块，同时针对多种 E3 连接酶实现精准调控，在动物实验中展现出全面的交叉保护效果。

但这些新技术仍面临挑战：部分疫苗生产依赖特殊细胞系，增加了生产成本；病毒重组的潜在风险需要长期监测；临床转化和监管审批也需要时间。此外，针对丙型和丁型流感病毒的疫苗技术仍在探索中。

五、未来展望：流感防疫进入精准时代

随着技术的不断成熟，新一代流感减毒活疫苗有望解决传统疫苗的诸多痛点。未来，疫苗研发将更快速灵活，能在新毒株出现后迅速设计生产匹配疫苗；通过表达保守抗原，还可能开发出 “通用流感疫苗”，一劳永逸地应对流感变异。

在生产方面，细胞培养和生物反应器技术将取代鸡蛋培养，实现大规模标准化生产，同时热稳定的制剂的研发将减少疫苗对冷链的依赖，更便于全球分发。针对不同人群的定制化疫苗也将出现，为老年人、儿童等易感群体提供更精准的保护。

从经验摸索到精准设计，流感疫苗的发展见证了生物技术的进步。虽然挑战仍在，但这些创新技术正在为人类战胜流感带来新的希望。未来，当我们再次面对流感威胁时，或许能拥有更强大的防疫武器，让流感季不再成为困扰。