我最近我参加了「鼓5人生」肺癌关爱项目的专家对话直播，有机会和广东省人民医院肿瘤医院的杨衿记教授、李安娜教授一起聊聊：在晚期肺癌逐渐被当作一种“慢性病”来长期管理的今天，患者怎样才能和医生配合得更默契、走得更稳、更远？

菠萝：在20年前，甚至10年前，根本不可想象有那么多晚期的患者能够生存五年以上，但现在我们说晚期肺癌也不等于绝症，大家需要把思维转换成”慢性病”管理，临床确实是这样吗？

杨衿记教授：20年前确实没有这么多患者活过五年以上。后来有了精准治疗，靶向药物和免疫治疗这两块的巨大进步，很多中晚期和晚期肺癌就会超过五年了。

我们讲到五年，大家心里有个疑问，为什么叫慢性病？为什么提五年生存率？就是说一个病不管是良性恶性，活五年的机会超过一半，这个病就定义为慢性病。目前晚期肺癌可能很难把它完全彻底消灭掉。但是可以长期带瘤生存，带病生存，活得很精彩，活得更有生活质量，更有生命尊严。有了这个定义之后，我们就可以把中晚期和晚期肺癌变成慢性病了。

那么，哪些患者能优先进入这个慢性病阶段呢？

驱动基因阳性的患者机会更大。比如ALK融合阳性的患者，五年生存率可能已达70%-80%。EGFR突变的晚期患者，中位总生存期已接近四年，虽然五年生存率还未普遍超过50%，但通过联合治疗和精细化管理的进步，很快也会达到慢性病的标准。

菠萝：肺癌不是一种病，而是由许多不同亚型组成的。通过精准医疗，管理好自己的特定亚型，长生存和慢性病管理的机会非常大。如果患者转变思维，将晚期肺癌视为慢性病，他需要做些什么来配合医生呢？

李安娜教授：我2003年左右开始临床工作到现在20年左右，见证了肺癌进步的过程。我刚毕业工作的时候在临床实习，我们的老师每天早上到病房查房，就是鼓励病人“头发掉了没关系，我们去买一个假发”，也经常看到病人抱着脸盆吐。

但是现在更多的患者其实是跟我们做朋友的。甚至有十年以上的患者，现在每年过节我们还是会打电话聊天。在管理的过程当中，我们发现这些成功管理的患者有一个共同点：他们与主管医生团队保持着密切、稳定的联系。他们会严格遵守定期随访计划（比如初期每三个月复查），并且非常信任医生的判断。

发现有任何问题，他也不会很慌张，即使发现了一个结节，他也会先问我，你觉得这个怎么样？如果我跟他说，你先不要慌，你现在复查一下看看，这个不一定像，他也就安心下来了，不会自己去给自己下一个诊断。我们告诉他说，你现在是一个稳定的状态，他就相信他是一个稳定的状态，他就真的正常生活。只要他真的相信他是正常的，他就真的可以正常的生活。

菠萝：这就是相信的力量。杨老师您在临床上是否遇到过不认真随访的患者？

杨衿记教授：跟相对固定的一个团队保持密切联系来跟踪，这是一个很好的保证长生存或者是慢性病管理的概念。

但是不听话的患者时有发生。比如他看了网络某个消息，看了新闻报道，这个新疗法他也想试试，然后就不经过我们团队，不经过主管医生去做了这个事情。那怎么教育他们呢？循证医学的概念，可能对于患者跟家属听不太懂，但是你用活生生的案例说服他，我觉得还是一个教育的过程。

例如，在靶向治疗中，有的患者坚持从一代药开始用，担心先用最好的三代药，以后没药可用了。他们会以为先用一代，一代不行再用二代，再用三代，这样按部就班可以为后面储备新的技术手段。其实不是的，三代药是目前证据显示最优的选择。有很多时候，患者没有经过专业团队判断，就尝试自主用药了，他总认为有说明书了，国家进医保了，他就自己用药了。我们必须教育他们这样做的风险。

我经常用一个“老太太吃烂苹果”的故事来打比方：如果总想着先把坏的吃完，结果可能永远在吃烂苹果，好苹果放坏了也没吃到。所以医患沟通时，除了讲证据，用鲜活的经历和案例，甚至把最坏的可能结果坦诚告知，才能共同做好全程管理。

菠萝：要实现长期生存，慢病管理的另一个进步是联合用药的增多。虽然有些驱动基因突变起初可单药治疗，但现在联合治疗越来越常见。对于患者来说，面对更多的药物选择，需要考虑些什么？

杨衿记教授：药物或方案变多时，患者和医生都需要权衡疗效获益与治疗代价（如副作用），取得最佳平衡。医生会依据循证医学的三要素来做推荐：证据水平、团队经验以及患者和家属的意愿。

以EGFR突变为例，单用三代靶向药的中位生存期约38.6个月。而联合化疗（如FLAURA2模式）可再延长约10个月，接近四年。虽然联合化疗让部分患者感到是在“走回头路”，但为了将五年生存率提升到50%以上，迈向真正的慢性病时代，联合治疗是当前关键的一步。拒绝联合，可能就意味着放弃了宝贵的生存时间。

菠萝：而且现在的化疗副作用管理，应该比20年前好很多了吧？

李安娜教授：是的，新一代化疗药的致吐性已降低，且我们有了更强效的止吐方案。作为医生，我希望患者活着，即使会有一些副作用，我的愿望就是希望他活得越久越好，能多活一年、两年或者五年。虽然有一些副作用，但副作用是可以处理和管理的，临床上已经有很多办法。

最近有两个著名的医生，林彦峰（斯坦福大学医学院教授），Ross Camidge（美国科罗拉多大学肿瘤中心教授），都得了肺癌。我们去听他们的访谈时候，发现他们其实采用的就是靶向联合化疗的模式。

选择适合联合的患者也很重要。从2023年WCLC（世界肺癌大会）公布了这个研究的无进展生存期（PFS）开始，我们就有依据的去用于第一批病人。因为要联合化疗，所以选第一批病人的时候，我们尽量选年轻一点的，身体状态好一点的。后来有了更多的数据，大家就会很关心，是不是所有的病人都是获益的，是不是要脑转移的病人或者肿瘤负荷重的病人，骨转移的病人，或者ctDNA（循环肿瘤DNA）阳性的病人，后来发现确实在这一部分的亚组里可能更有获益。

菠萝：还有一个大家很关心的问题：免疫治疗和靶向治疗的叠加。比如，一个驱动基因阳性的患者，看到别的患者用PD-1抑制剂效果不错，会想自己是不是也能用？这方面您会怎么建议？

杨衿记教授：这个问题其实非常严肃。现有全部证据都明确指出，对于EGFR 突变或 ALK 融合的患者，目前在一线治疗中还没有足够证据支持使用免疫治疗——这是最关键的一点。

不过，在EGFR 突变患者中，在靶向药治疗耐药后，最近陆续有不少新的证据出现，都提示可以考虑使用某种形式的免疫联合治疗。

靶向耐药后单用免疫治疗，大多数情况下疗效还是不够理想，至少需要联合化疗，或联合抗血管生成治疗。例如HARMONi-A研究中，它用的是一种同时具备 抗PD-1 和抗VEGF的双特性抗体，联合化疗的疗效就明显优于单纯化疗。

更重要的是，它对入组患者的要求并不苛刻，不需要PD-1 的高表达，无论阴性或阳性都可以。总体来看，这类治疗能提升 PFS，对总生存期也呈现延长趋势。因此，未来如何更合理地“搭配”联合治疗，将成为进一步提升疗效的关键。在这一过程中，PD-1 的表达水平、TMB 的评估以及其他免疫相关的预测因子，都可能帮助我们筛选出最能从免疫联合方案中获益的患者。

目前按照指南，这类治疗是不需要额外做检测就可以使用的。同时，未来还有许多ADC 药物也有望用于克服耐药。但整体来看，这一领域仍像一个黑箱，很多时候我们并不知道具体受益机制是什么——这对循证医学和精准医学来说，其实是一种挑战。

不过，在精准医学的实践中，仍然有一些方向是行之有效的。比如三代TKI 治疗后出现耐药，如果基因检测发现 c-MET 扩增、出现旁路激活，你就必须把这个旁路抑制住，才能实现真正的精准治疗。这其实又回到了我们20 多年前对“精准治疗”的最初理解：发现一个基因突变，就精准地把它抑制掉，这是最理想的方式。

但现在的理念受到科普传播的影响，很多患者也会混淆概念——他们看到指南里写着可以免疫治疗联合化疗，也看到有“带子弹头”的抗体偶联药物ADC可用，于是反而淡化了二线治疗阶段精准治疗的重要性。所以我认为，只要患者体能允许、有条件，就应该尽量做再次活检，找出旁路、找到基因突变，是非常关键的。

肺癌本身是一个高度异质性的疾病，存在很多不同亚型。无论是初治还是耐药后的阶段，都需要我们把这些亚型进一步区分，再针对性制定相对精准的方案，才能真正克服耐药。因此，我仍然强调：能做组织活检就尽量做；做不了，再考虑液体活检。如果实在不能做、身体条件不允许，那就按照指南来。

但我想说的是，精准治疗能够走到今天、走到第21 个年头，是有它非常独特、非常神奇的价值的。如果我们把这条路走好，未来在不长的时间内，五年生存率真的有可能提升到 50% 以上——这才是“精准再精准”的方向。

菠萝：关于靶向药的耐药，是不是很多患者一开始就会向你们咨询这个问题？当患者特别焦虑时，你们通常会如何回应？

李安娜教授：确实，通常是刚确诊肿瘤，年轻的家属问得比较多。年纪大一些的患者虽然也有担忧，但可能不善于表达。在沟通治疗方案时，家属常会直接问：如果用这个药后耐药了怎么办？我会不会耐药？还能活多久？这是他们最关心的问题。

刚开始行医的一两年里，我可能会说：先别考虑那么远，一步步来，等完成分期再说。但现在我们更能理解他们的焦虑——我们会换位思考：一个普通人突然面对如此重大的、关乎生死的疾病，自然会担心还能活多久、治疗需要多少费用、后续过程会怎样、会不会痛苦。理解了这一层，我们就明白他们之所以这样问，是希望对自己的生活有所计划和掌控。

因此，我们会更耐心地向他们说明目前疾病的发展趋势、耐药可能发生的几种方向，以及当前治疗或新药研发的大致进展。但同时，我们也会请他们把专业判断交给医生，并解释：我们告知的统计概率不一定适用于个人。比如有效率是40%，但具体到个人，属于这40%还是60%，参考意义并不大。治疗是一个动态的过程，医生会持续评估、陪伴他们一起面对。我们和患者一样，每次查看检查结果时都怀着同样的期待心情，就像等待高考阅卷结果。所以我们非常理解他们的感受。

杨衿记教授：李教授说得很好，但这里有个前提：患者家属询问总生存期的问题，其实很大程度上是基于临床试验得出的中位数据。无论是全程管理还是慢病管理，我们需要告诉患者一个整体的策略。比如，对这类患者，规范治疗通常可以达到中位生存期；如果做得更好，个体甚至可能超过这个数值；但如果自行调整用药或治疗不规范，就可能低于中位数——别人四年，你也许只有三年。

如果能全程管理、每一步都做好——包括再次活检、个体化精准治疗、参与新临床试验等——患者很可能走得更好。因此，我们应该向患者说明大致的过程与数据，同时鼓励他们：如果每一步都积极配合、科学治疗，是有可能超越统计数据的。

要给患者和家属希望：做得更好，效果就可能更好，甚至超过五年。这样，他们就更愿意配合治疗，医患沟通也会更顺畅。他们不会自行用药或轻信网络信息，而愿意参与全球新的临床试验，从而贯通整个治疗链条。一线、二线、三线治疗，大部分指南都有相应安排。患者了解后，心里会更踏实、更镇定。

菠萝：提到临床研究，很多人还是心存顾虑。大家主要担心两点：一是怕成为“小白鼠”，二是担心被分到对照组、使用安慰剂。医生在临床上是否经常需要解释这个问题？正好借科普的机会，想请您谈谈肺癌临床研究大致是怎样的？

杨衿记教授：首先，关于“小白鼠”的担忧——所有临床试验在进入人体之前，都已在动物实验中经过了充分验证，也就是说，小白鼠、大白鼠的试验都已经做过了，才会到人体试验。而且国家药监局对临床试验的批准有严格的伦理与科学审查，确保患者利益首位，不存在不合规、不合法的问题。

其次，关于对照组。对照组可能会使用安慰剂，但也可能是“标准治疗加安慰剂”等设计。如果使用安慰剂，就说明标准治疗下本来就并不需要额外的药物。而且大家需要理解的是，即使用安慰剂并不意味着“什么都不做”——它本身可能产生一定的心理安慰效应，且患者在试验中会得到密切的关照与监测。因此，这在伦理和科学上都是合理的。

在门诊和病房中，医生时间有限，很难充分展开解释。因此，科普中尤其需要把这两点讲清楚：一是临床试验的伦理与安全保障，二是安慰剂对照组设置的科学依据。

李安娜教授：正好今天上午我遇到一位患者家属，当我推荐一项1期研究时，家属担心研究太早，药物剂量不明确，希望加入别的3期研究。我举了个例子：比如某款已上市的药物，最初也是从1期试验起步，经历了从40毫克到80毫克的剂量探索过程。如果最初的患者因剂量较低而拒绝参与，这款药可能就无法顺利研发。而我们现在临床上发现，部分患者甚至无法耐受标准剂量，需要调回40毫克，且疗效依然得以维持。这说明1期研究的剂量探索本身具有重要意义。当然，我们会如实告知患者，1期研究的主要目的是评估安全性和合适剂量，并不保证对每个人都有效。

此外，还有人担心：一旦签署同意书进入研究，如果出现严重副作用，是不是就无法退出？实际上，临床试验遵循自愿原则，患者可因任何原因随时退出，医生也会持续评估安全性，保障患者的自由与权益。

杨衿记教授：这一点非常重要。参与临床试验是自愿的，退出也不需要特殊理由。我们在设计试验时已考虑到一定的脱落率，个别退出不会影响试验整体质量与结果。患者的利益始终是第一位的——无论是因个人安排还是其他原因，都可以自主决定退出。

菠萝：是否有患者因自行用药而导致不符合入组条件？

杨衿记教授：这是一个严肃的问题。确实存在少数患者为了入组而隐瞒用药史，甚至捏造信息。我们必须强调：如实告知病史至关重要。只有将真实的治疗经过告诉专科医生，医生才能为你规划更好的治疗路径。

李安娜教授：在多年临床试验经历中，我们也遇到过类似情况。有的患者听说某药可能有效，但因为某些条件不符合——比如要求一线使用，而患者已用过其他药物——就试图隐瞒用药史。这样做不仅没有意义（因为检测通常能发现），也会损害医患之间的信任。

诚信是做人的根本，也是医患互信的基石。守住诚信这条底线，医生才会尽力为你寻找合适的治疗方案。另外，也不必过于执着于某一项研究。如果现有标准治疗有效，完全可以继续使用，等待后续机会。学会接纳现实，避免因无法入组而产生强烈负面情绪，这对治疗与生活都有益。

菠萝：EGFR、ALK大家听得比较多了，最近两三年，有哪些靶点进展值得大家重点关注？

杨衿记教授：目前，我们所说的罕见靶点，通常是指在非小细胞肺癌中发生率较低（例如1%-2%）的驱动基因突变。相比之下，EGFR在中国患者中的突变率高达35%-40%，ALK融合的发生率约为5%-7%。

无论是何靶点，它们的发现都高度依赖基因检测技术。常规的PCR方法有时会漏检罕见的基因融合或扩增事件，可能导致漏诊。

因此，当检测结果与临床特征明显不符时（例如一位不吸烟的肺腺癌女性患者，DNA测序却显示“无驱动基因突变”），我们往往不会轻信这个结果，而是建议补充进行RNA测序等更精细的检测。

目前值得高度关注的罕见靶点之一，是MET基因扩增。这个问题比较复杂，因为常规的DNA测序（NGS）可能无法准确检出或会漏掉MET扩增。这时就需要额外的检测手段（如FISH）来明确。

MET扩增具有非常重要的临床意义：它不仅可以是原发的驱动突变，更重要的是，它是EGFR或ALK等靶向药治疗后，最常见的耐药机制之一。例如，大约15%-20%的EGFR突变患者在使用三代靶向药耐药后，会出现MET扩增。

所以，无论是初诊还是耐药后，基因检测至关重要。一旦发现MET扩增，后续治疗策略将完全不同。

这方面近期取得了两大重要进展：

针对耐药后的双靶治疗：对于EGFR靶向药耐药后出现MET扩增的患者，已有临床研究证实，采用EGFR抑制剂联合MET抑制剂的双靶方案，疗效显著优于传统化疗。这是近年来最重要的进展之一。

国内新药一线适应症获批：针对MET扩增，国内已有新药获批用于一线治疗。只要患者检测符合标准，就可以使用。这为这类患者提供了全新的重要治疗选择。

这两项进展，标志着我们对罕见靶点的认知和治疗能力都迈上了新的台阶。

菠萝：从医那么多年，有什么印象比较深刻的故事吗？

李安娜：我想分享一个写进书里的故事，就是陈阿姨的故事，应该是第20个故事吧。2013年，59岁的陈阿姨被确诊为ALK融合型肺癌。当时唯一可用的靶向药克唑替尼尚未纳入医保，每月费用高达五万多元。她家在农村，这个时候就面临着家庭伦理、亲情的压力，但是她儿子是义无反顾凑钱给她吃这个药，也导致了家庭的矛盾，两个儿子都离婚了。然而，倾尽家财服药仅三个月，陈阿姨就出现了耐药，全家陷入绝望。来我们医院诊治之后，还是又进展了，但是比诊断的时候病灶还是小的，可能是缓慢进展，就回家去了。因为家在农村，也没有定期来随访，后来我们请她来，她才跟我们讲，她在村里遭受很多非议，儿子家庭又破裂，她自己又得了病，承受了很多周围人的眼光，包括对这个疾病的讽刺，过得非常难。但是，我们医院临床研究病人会定期随访，所以在随访过程中，正好又有新药的研究，又用了两年多，又挺好的，比当时进展的时候又小一点点，又缓慢的状态，就又回家去了。

又过了大概五年，这个时候发生了一个巨大的事情，她的两个孙子在这十年间先后考入北大，村里颁发奖金鼓励。孙子有了奖金就孝敬奶奶，带她重返医院。而此时，当年那些昂贵的药物已纳入医保，可及性大大提高。这个故事是印象非常深刻的。

菠萝：真是了不起。咱们医院的多学科会诊做得很好，在其中，是否也会将心理、营养等因素纳入综合考量的范畴？

杨衿记教授：是的，我院于2023年2月15日正式开设了新型多学科门诊。与传统模式主要聚焦肿瘤内科、外科、放疗科不同，我们特别整合了肺癌专科医生、局部治疗专家、全程管理团队，并引入了心理专家、临床药师和营养科专家。对于中晚期或偏内科治疗阶段的患者，我们会将这些“软学科”力量集中起来。

在治疗过程中，患者的情绪与心态管理往往被忽视，但实际上非常重要——心理因素、家庭与社会背景，在诊断、治疗和康复过程中扮演着关键角色，这是单纯从分子生物学角度无法完全解释的。

其实，我母校中山医学院早有“医病、医身、医心，救人、救国、救世”的医训，这一理念甚至早于国际相关理论的提出，只是在中国文化谦逊含蓄的底色下，未刻意张扬。作为医生一定要共情，要同理心、共情心来做这个事情，但仅靠肿瘤科医生难以全面顾及。因此，我们在传统肿瘤内科、外科、放疗科的多学科协作基础上，进一步纳入营养、心理、用药指导及毒性全程管理，形成了现在的多学科门诊模式。

在多学科会诊中，我们严格要求每位患者的看诊时间约半小时，一个上午最多接待6位患者，且现场不加号。这样做并非出于经济效益，而是希望倡导现代医学、尤其是临床肿瘤学中常被忽略的“人文关怀”理念。我们相信，科技进步应当以人为本、带有温度，让关怀具有力量，使每位患者获得涵盖诊断、治疗与康复的全方位支持。

李安娜教授：其实每位医生踏入医学院时，大都怀有一个理想：希望为患者提供全方位的治疗与帮助。

我印象很深的一位患者，他在根治治疗后仍持续感到各种不适，反复求诊。外科医生通常建议定期复查，认为他“想多了”。而在我们多学科门诊，杨主任请心理专家与他深入沟通，引导他逐步向前看，并细致了解他的家庭与心理状态。

我特别记得门诊接诊的第一位患者。我问他：“我们今天第一天开诊，您怎么恰好来了？”他说，儿子和他不在一起生活，母亲辛劳一辈子，好不容易等到儿子工作，却突然确诊肺癌。儿子难以接受，既想隐瞒病情，又希望母亲得到最好治疗——既需要专业诊疗，又需要一个“软着陆”的方式来告知病情，同时还要维系复杂的家庭关系。于是他们来到了我们门诊。经过40多分钟的深入沟通，这位患者后续的治疗过程非常顺利，夫妻关系也得到了改善。

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

_________