文| 菠萝

（一）

对每一个刚做完肿瘤切除手术的患者来说，最纠结的问题只有一个：手术切干净了吗？还要不要再用点药来“预防复发”？

肿瘤的术后“辅助治疗”选择一直是个困难的问题：用少了怕复发，治多了怕副作用。怎么根据个人情况来判断用药强度，一直以来都没有很好的办法，往往只能靠大数据统计结果和医生个人经验。

但随着肿瘤液体活检，也就是血液ctDNA（循环肿瘤DNA）检测的成熟，这个困扰了医学界几十年的难题终于有了解决的可能性。

就在这几天，顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了代号为IMvigor011 研究的最终结果。它通过检测血液里的ctDNA，精准地划分了膀胱癌患者术后的命运轨迹，给出了更加个性化的治疗方案，比如要不要使用免疫药物。

（二）

膀胱癌是常见的恶性肿瘤之一，男性高于女性，因为吸烟是最显著风险因素。对于肌层浸润性膀胱癌患者，全切手术是常见的疗法。这样可以切掉了肉眼可见的肿块，但仍然有一半的患者会在术后复发，预后不佳。

由于担心复发，有的时候患者会考虑辅助治疗，包括化疗和免疫治疗，但到底哪些人应该用，哪些人用了获益最大，谁也不知道。

以往，医生只能靠经验来猜，比如分期晚、肿瘤大的，可能就建议多加治疗，但这属于“宁可错杀一千，不可放过一个”，不少其实已经治愈的患者白白承受了副作用。

反过来，有些分期早，肿瘤小的，医生或许就建议观察，但里面又有一部分其实是很危险的，不久就复发了。患者错过了最佳干预时间。

IMvigor011 研究，就是为了验证一件事儿：手术后的ctDNA状态，能不能帮助决定后续治疗。

700多名接受手术，影像上看起来没有肿瘤残留的患者加入了实验。他们首先接受了ctDNA检测，根据结果，他们被分成了三组：

• 第一组：ctDNA阳性，接受安慰剂治疗。

• 第二组：ctDNA阳性，接受免疫药物（阿替利珠单抗）治疗。

• 第三组：ctDNA一直阴性，被纳入观察对照组。

ctDNA阳性，也就意味着手术后血液里面还能检测到携带肿瘤特征的DNA，这提示体内可能仍然有肿瘤细胞存在，复发风险比较高。反之，如果ctDNA一直阴性，或许意味着肿瘤已经清除，那就没有必要再做额外治疗。

这项研究中，对比第一组和第二组，就能知道ctDNA阳性患者用免疫疗法能否降低复发风险？而观察第三组，能知道ctDNA阴性患者如果不额外治疗，生存期到底如何？

结果到底如何呢？

首先，在肌层浸润性膀胱癌患者中，手术后ctDNA阳性患者用了阿替利珠单抗辅助治疗后，与安慰剂相比，无论是无疾病生存期，还是总生存期都显著延长。

中位无疾病生存期从4.8个月延长到了9.9个月，而总生存期则从21.1个月到了32.8个月，增加了接近一年！

这说明，如果手术后ctDNA是阳性，那确实后续使用辅助治疗是有必要的，免疫疗法是其中一种选择。对于他们，辅助治疗利大于弊。

那些ctDNA一直阴性的患者呢？

在平均超过20个月的随访中，一共有357名患者的ctDNA检测结果一直是阴性。有意思的是，这些人虽然手术后就没有接受后续治疗，但这群人整体生存率远高于ctDNA阳性的患者，甚至高于那些已经用了免疫药物的患者。

他们整体一年的无疾病生存率高达95%，两年的无疾病生存率还有88%。下面这个生存曲线看得就很清楚。

也就是说，虽然不是100%，但手术后ctDNA持续阴性的患者，大多数都无需立刻进行额外的治疗，完全可以考虑积极观察的策略。

（三）

这项研究代表了最近很热门的一个肿瘤科研方向：基于微小残留病灶（英文缩写为MRD）的个性化治疗选择。ctDNA就是现在最常用的MRD检测方法。

这个方法最早用于血液肿瘤，后来在结直肠癌中被证明有效，然后就开始被用于各种癌症类型中的探索。这次研究初步表明，这个思路在膀胱癌中也有效果。

在MRD指标的辅助下，肿瘤治疗开始越来越精准。一方面高危人群可以加强治疗，另一方面低危人群可以避免过度医疗。

以前，手术后患者为了求个心安，往往只能选择盲目接受更多治疗，包括副作用很大的化疗，或者花大钱去吃各种“防复发”的补药。现在有了ctDNA指标，那如果检测一直是阴性，或许就没必要去受额外的罪，或者花额外的钱。

而对于那部分ctDNA阳性的高危患者，这个指标就像提前的报警器，能让医生和患者在CT影像上还没看到肿块时就提醒说：火星还在，不能掉以轻心。

当然，这项研究只是一个开始，还留下了不少后续提升空间。

比如，虽然免疫药把复发时间延长了一倍多，但仍有很多人最终复发。这意味着这些患者还需要更强的联合治疗，比如“免疫+抗体偶联药物”方案。

还有，ctDNA持续阴性患者虽然生存率很高，但依然有10%左右出现复发，说明他们和另外90%患者不太一样。怎么找到这些人，给予精准治疗，不仅能挽救这10%的高危患者，还能让剩下90%安全的患者更加安心。

总之，抗癌已经进入了精准治疗阶段。最优秀的医生，不仅知道什么时候加药，也知道什么时候减药。