近年来，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的重要突破。以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点治疗，能够重新激活患者自身的免疫系统，在多种癌症中取得了令人鼓舞的疗效。然而，在临床实践中，一个长期困扰医生和患者的问题始终存在：部分患者在治疗初期肿瘤明显缩小甚至消失，但经过一段时间后仍然出现复发。这种先有效、后失败的现象，提示肿瘤内部可能存在尚未被完全理解的免疫逃逸机制。

发表在《Cancer Cell》杂志的一项研究，对这一问题进行了系统而深入的探索。研究人员指出，肿瘤并非由单一类型的癌细胞构成，而是一个由多种细胞共同组成的复杂微环境，其中包括免疫细胞、血管细胞和间质细胞等。不同细胞之间不断进行信号交流，深刻影响着免疫治疗的真实效果。中性粒细胞是人体内数量最多的先天免疫细胞之一，在感染防御中发挥重要作用，但当它们进入肿瘤组织后，却表现出高度的功能多样性，被统称为肿瘤相关中性粒细胞。

研究发现，在免疫治疗过程中，中性粒细胞并非始终扮演抑制免疫的角色。通过单细胞测序分析可以看到，在接受 PD-L1 抑制剂联合 CD40 激动剂治疗后，肿瘤组织内相当一部分中性粒细胞被干扰素信号重新激活，开始表达抗原呈递分子和多种免疫刺激因子，从而协助 T 细胞对肿瘤发起攻击。这表明，中性粒细胞具有极强的可塑性，在合适条件下能够转变为重要的抗肿瘤力量。

然而，研究人员同时注意到，并非所有中性粒细胞都会发生这种有利转变。通过空间转录组技术分析肿瘤组织结构后发现，在肿瘤与周围基质交界的区域，仍然存在一群对免疫治疗反应迟钝的中性粒细胞。这些细胞即便暴露在强烈的干扰素环境中，也无法启动抗肿瘤程序，依旧维持免疫抑制状态，形成一道阻碍免疫系统深入肿瘤核心的“缓冲区”。

进一步研究揭示，这一特殊区域富集着一类具有高度干性特征的癌细胞，被称为肿瘤起始干细胞。这类细胞虽然数量不多，却具备极强的生存能力，是肿瘤在治疗后重新生长的重要根源。研究发现，这些肿瘤干细胞中普遍高表达一种名为 SOX2 的转录因子。SOX2 不仅维持癌细胞的干性状态，还赋予其调控周围免疫细胞的能力。

机制研究显示，SOX2 高表达的肿瘤干细胞会激活脂肪酸代谢通路中的关键酶 FADS1，从而大量合成花生四烯酸。花生四烯酸在肿瘤微环境中进一步转化为前列腺素 E2，这是一种具有明确免疫抑制作用的分子。前列腺素 E2 可直接作用于邻近的中性粒细胞，阻断其干扰素信号通路，使关键免疫分子无法被激活，从根本上切断了中性粒细胞向抗肿瘤状态转化的可能性。

在这种机制作用下，肿瘤干细胞周围形成了一个高度稳定的保护性微环境。中性粒细胞被固定在免疫抑制状态，T 细胞难以靠近肿瘤干细胞区域，最终使这些关键癌细胞在免疫治疗过程中得以存活。当大部分普通癌细胞被清除后，这些幸存的肿瘤干细胞便成为肿瘤复发的源头。

该研究不仅阐明了免疫治疗后肿瘤复发的重要生物学基础，也为临床治疗提供了新的思路。研究人员发现，通过抑制前列腺素 E2 的生成，例如使用 COX-2 抑制剂，可以恢复中性粒细胞对干扰素的反应能力，使其重新参与抗肿瘤免疫，从而显著降低肿瘤复发的风险。这提示未来免疫治疗的发展方向，可能不仅依赖于增强 T 细胞功能，还需要同步干预肿瘤代谢与微环境调控机制。

总体而言，这项研究揭示了肿瘤干细胞通过代谢信号重塑免疫微环境、构建保护伞的完整过程，为理解免疫治疗耐药与复发提供了关键证据，也为探索免疫治疗联合代谢调控的新策略奠定了重要理论基础。

参考文献：

Guo W, Luan J, Huang X, et al. Tumor-initiating stem cells fine-tune the plasticity of neutrophils to sculpt a protective niche[J]. Cancer cell, 2025.