引言

得益于众多进展，如今大多数肺癌患者可以接受高剂量的根治性放疗（无论是否联合全身治疗），而不会出现过度的肺部毒性。尽管RP仍然是一个重要的临床问题，但在近期研究中，其发病率与历史系列相比已很低。在一项近期的随机II期研究中，该研究探讨了立体定向消融放疗（SABR）后辅助免疫治疗的作用，在对照组中，75名患者中仅有1名出现2级肺炎，无3级或更高级别事件。在允许多种放疗技术（3D-CRT和IMRT）的多中心RTOG 0617随机试验中，在60 Gy对照组中，4%的患者出现2级肺炎，4%出现3级肺炎，其中接受IMRT治疗的患者预后更有利。

由于缺乏循证的多学科指南和现有知识空白，欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）启动了本临床实践指南的制定工作。该指南由一个多学科专家小组制定，基于对文献的全面系统性回顾，涵盖了分子机制、诊断、危险因素、放射性回忆性肺炎和RP治疗等多个方面。

发病机制

我们对RP发病机制的大部分理解来自于在小鼠中进行的临床前研究。需要更多的人体研究来阐明哪些机制在患者中也同样相关，因为这些知识对于改进诊断和治疗策略至关重要。图1A和1B展示了RP和RPF（放射性肺纤维化）机制的示意图。

图1A 细胞对电离辐射的急性反应

图1B 肺辐射反应的时间进程

分子机制

放射性肺病（RILD）是一个复杂的、多因素的过程，由放疗对正常肺组织细胞和免疫细胞造成的直接损伤和破坏所引发。这种损伤破坏了正常的组织功能，并激活了由细胞损伤和死亡触发的细胞信号级联反应。这些级联反应导致局部和全身效应，包括动态的先天性和适应性免疫反应，从而放大炎症性组织损伤。这种放大作用促成了亚急性RP的发展，并可能最终导致慢性放射性肺纤维化（RPF）。

急性期

在分子水平上，电离辐射会对细胞大分子（特别是线粒体和细胞核DNA）造成即时的氧化损伤，并改变氧化还原敏感的分子开关。数小时内，辐射损伤会激活一个多方面的DNA损伤反应，主要导致短暂的细胞周期停滞。该反应的结果——细胞是恢复增殖、进入永久性细胞周期停滞（衰老）还是经历急性或延迟性细胞死亡——取决于几个因素。这些因素包括辐射的物理特性（如剂量、分割方式和照射类型）、DNA损伤的程度和性质，以及细胞参数，如更新动力学、修复亚致死损伤的能力和内在放射敏感性。

许多免疫细胞，特别是B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞和红细胞前体，具有高度放射敏感性，即使在低剂量照射下也会发生急性凋亡。另一方面，T细胞的放射敏感性因其特定亚群而异。髓系细胞和树突状细胞（DCs）比淋巴细胞更具放射抗性，而髓系祖细胞则比巨噬细胞和DCs对辐射更敏感。这种敏感性的差异导致在动物模型和患者中观察到外周血淋巴细胞计数和肺泡巨噬细胞的早期、短暂下降。胸部照射的急性毒性还会导致内皮细胞的早期增殖减少、衰老或死亡，以及覆盖约90%健康肺泡表面的肺泡上皮I型细胞（AEC I）的丢失。相比之下，肺泡上皮II型细胞（AEC II）会经历剂量依赖性的急性变化，随后会过度增殖以补偿AEC I细胞的丢失。

受损和濒死细胞中的信号级联会触发损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎性细胞因子/趋化因子的释放，从而招募来自先天性和适应性免疫系统的效应细胞。第一波浸润的免疫细胞在照射后数小时至数天内被观察到，包括中性粒细胞，随后是嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、炎性单核细胞和淋巴细胞——所有这些对于促进组织保护和修复都至关重要。同时，辐射暴露会诱导抑制性信号，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点蛋白，以及调节性T细胞（Tregs）等抑制性细胞类型，以避免过度炎症。

亚急性和慢性期

辐射诱导的细胞失活的程度、动态和模式（免疫原性或静默性）强烈影响RILD的发病机制。AEC I和微血管内皮细胞的衰老或死亡所引起的功能性变化会破坏上皮屏障，导致血管通透性增加，并在胸部放疗后的最初几周内发展为肺泡和间质水肿。活化的内皮细胞上粘附分子（如细胞间粘附分子ICAM-I）的上调，以及由募集的白细胞和衰老细胞释放的动态二次波分泌因子（例如，促炎性TNF-α、生长因子和蛋白酶）加剧了炎症反应，并驱动肺泡上皮和内皮的退行性变化。如果得不到解决，这些压倒性的炎症反应会在敏感个体中于4-12周内导致明显的无菌性肺部炎症（亚急性RP）。

这种环境促进了无效的血管生成、慢性炎症、细胞外基质分子的过度沉积，并最终导致RP。促纤维化阶段在照射后数月才开始，其特征是微血管内皮细胞和病理性肌成纤维细胞的局部活化、干细胞失调，以及募集的炎性单核细胞和T细胞向免疫调节表型的转变(图2）。这种免疫细胞表型的转变在放射性肺纤维化的发生和持续中起着至关重要的作用。

图2A 放射肺炎的急性期与晚期

一名68岁男性因右上叶鳞状细胞癌接受化疗联合放疗（65 Gy）。(A-D) 放疗后2个月出现急性放射性肺炎，表现为咳嗽和发热，影像学特征为广泛的磨玻璃影。患者接受糖皮质激素治疗。(E-F) 六个月后，出现提示放射性纤维化的特征性改变，包括肺实变、牵拉性支气管扩张及肺容积缩小。注意水平裂向矢状面的移位（白色箭头）。

图2B SBRT后的影像学变化

（A）一例64岁既往接受右上肺叶切除术的患者，发现5mm逐渐增大的结节（白色箭头）。（B）SBRT后9个月，结节周围出现磨玻璃影。（C）随访2年观察到 肿块型纤维化 ，且该表现在SBRT后9年保持不变。（D）一例86岁男性，左肺上叶逐渐增大的结节。（E）SBRT后2个月，结节呈不规则形态，周围伴磨玻璃影。（F）SBRT后9个月可见 瘢痕样纤维化 ）。

来自临床前研究的生物标志物和靶点

（表观）遗传因素影响着RILD的诱导、感知、信号传导和修复，以及个体免疫反应的差异，这些都促成了RILD风险的异质性。目前，预测个体发生RILD风险的能力有限，主要适用于少数患有DNA修复障碍和辐射超敏综合征的患者，这些综合征由DNA修复基因（如ATM, LIG4, Artemis等）的突变引起。

建议的RILD免疫生物标志物包括嘌呤能信号（如ATP）、表面活性蛋白、可溶性ICAM的基线或辐射诱导水平的改变，或细胞因子/趋化因子水平或特定免疫细胞类型（淋巴细胞、髓系细胞）在血清、支气管肺泡灌洗液或肺组织中的基线和辐射诱导变异。例如，血清中TNF-α或（活化的）TGF-β1水平升高，或组织中TGF-βmRNA水平升高与RP风险增加相关。TGF-β水平升高也与RPF的启动相关。此外，在RP发作前观察到外周血淋巴细胞计数的急性下降和中性粒细胞增多，并且这与RP的严重程度相关。

从比较对RP和RPF敏感性不同的小鼠的研究中发现了新兴的生物标志物，但尚未转化到人类应用。目前，这些提出的预测性标志物均未在临床实践中使用。

基于机制的放射防护治疗原则包括：通过自由基清除剂（氨磷汀、锰超氧化物歧化酶）减轻辐射诱导的氧化应激，或抑制肾素-血管紧张素系统（血管紧张素转换酶抑制剂）、促纤维化的TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）或结缔组织生长因子（CTGF）的病理性信号传导。关于促进病理的免疫变化的累积知识为减轻RILD提供了新的靶点。这些靶点包括IL-1β/CCL2/CCR2轴、集落刺激因子-1受体（CSF-1R）、5'核苷酸酶（CD73）/腺苷免疫检查点和细胞衰老。这些因素被认为会影响促进病理的肌成纤维细胞、M2样巨噬细胞亚群和Tregs的募集、病理性分化和扩增。

个体不良肺部效应风险的异质性

放疗联合全身治疗时的肺部毒性

对联合治疗可能增加的肺部毒性及其对患者结局影响的临床前评估，在放射生物学领域很大程度上被忽视了。一项临床前研究报告，将胸部放疗（19 Gy）与抗VEGF抗体的急性治疗相结合，会导致健康小鼠出现更严重的RPF。

放疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗都可能引发对肺部（以及可能对心脏）的免疫相关、潜在重叠的不良反应。尽管它们的初始事件不同，但辐射诱导的氧化组织损伤和抗PD-1/PD-L1诱导的细胞毒性T细胞再激活都会导致细胞因子和免疫细胞库的动态且部分重叠的改变。此外，绝对淋巴细胞计数的显著下降和中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的增加与ICI-肺炎和RP相关。（抗PD-1/PD-L1治疗重新激活的自身反应性T细胞可能会在先前照射过的肺部引起回忆现象，这表明辐射诱导的不良反应具有自身免疫成分。

危险因素

从现有文献中得出关于RP危险因素的实用结论仍然具有挑战性。潜在相关因素的广泛范围，加上许多研究中细节的缺乏，使得交叉比较发现变得复杂。许多文章报告了临床危险因素，如基线体能状态、诊断时年龄、吸烟状况、肺功能测试和剂量学参数作为RP发展的危险因素。然而，这些研究在人群和治疗方案方面往往存在显著差异，导致研究结果的可变性很大。

有趣的是，放疗期间吸烟始终与较低的RP风险相关，无论是在没有辅助免疫治疗的情况下，还是在PACIFIC试验中接受免疫治疗的情况下。这种观察结果背后的机制尚不清楚，吸烟习惯与RP风险之间的因果关系仍不确定。尽管有这些发现，但仍建议戒烟，因为其具有广泛认可且众多的健康益处。

表1列出了危险因素及其重要性权重（基于专家共识）。

表2 推荐意见

放疗技术

随着放疗技术从3D发展到更复杂的方法，如调强放疗（IMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）和质子治疗，满足典型靶区约束条件（如V20和MLD）的能力已显著提高。然而，其中一些技术与更大体积的肺组织接受较低剂量有关。尽管有证据表明肺部的低剂量照射参数（例如高V5值）会增加RP的风险，但在肺癌放疗计划中，优化这一特定约束目前并非首要目标。对RTOG 0617试验的二次分析表明，肺V5与3级毒性无关，而肺V20在多变量分析中与3级肺炎风险增加相关。此外，与3D RT相比，IMRT治疗的重度肺炎发生率更低，这间接证实了正常肺组织暴露于较低剂量的影响有限。

对于不适合手术的早期外周型肺癌患者，立体定向体部放疗（SBRT）是标准治疗，且与低毒性率相关。尽管这类患者群体较为脆弱，但SBRT的有症状肺炎发生率低于5%。

间质性肺病/特发性肺纤维化（ILD/IPF）

间质性肺病（ILD）是一个涵盖多种影响肺组织疾病的广义术语。ILD患者罹患肺癌的可能性更高，且预后比无ILD的肺癌患者更差。这一领域此前以低级别证据为特征，但最近经历了显著改善，特别是在早期疾病中，这在很大程度上得益于前瞻性ASPIRE-ILD II期非随机研究的贡献。该研究评估了在患有早期NSCLC（T1-2 N0）和中度ILD的患者中使用立体定向消融放疗（SABR）的效果。值得注意的是，70%的患者在基线时报告有呼吸困难。中位总生存期为25个月。31%的患者经历了1-2级事件，10%为3级，7.7%为5级（均因呼吸功能恶化所致）。

同步全身抗癌治疗的影响

文献中的治疗方案根据不同的临床情景而有很大差异，包括放化疗、免疫治疗以及在存在驱动突变情况下的靶向治疗，这使得在安全性和有效性方面进行有意义的跨研究比较变得具有挑战性。在放化疗后进行免疫治疗巩固可能会增加RP的发生率，尤其是在已有间质性肺病的患者中。此外，免疫治疗本身与肺炎风险增加相关，且独立于放疗。关于放疗、全身治疗、既往肺部状况和剂量学参数之间复杂相互作用的数据和理解非常有限。

剂量学约束

许多报告提出了预测RP的OAR约束条件。这些研究回顾性地评估了从剂量体积直方图（DVH）中提取的剂量学标准，主要分析了双肺（同侧和对侧肺）所受的剂量。报告了各种剂量学数值，如V5、V10、V15、V20、V30和平均肺剂量（MLD），并使用了不同的截断值。在临床实践中，主要遵循QUANTEC分析和EORTC的建议，通常认为将V20控制在35%以下、MLD控制在23 Gy以下是合理的。对于大分割和立体定向放疗，许多临床医生参考Timmerman表格或英国共识指南，这些指南为各种分割方案（从单次到30次）提供了有用的剂量约束。

定义模糊的临床后果

必须承认现有文献中的某些缺陷，这些缺陷使得将RP危险因素的研究结果整合到日常临床实践中变得复杂。患者相关的危险因素大多在异质性人群中进行回顾性调查，可能存在选择偏倚。此外，治疗相关的危险因素大多以描述性方式报告，几乎没有潜在的预测模型。剂量-效应关系的完整细节通常描述不足；例如，平均肺剂量和肺炎风险在较低剂量时通常保持稳定，而在较高剂量时则显著增加。大多数建议为MLD设定了一个阈值，该阈值基于与风险增加相关的剂量点，导致剂量与肺炎发生率之间的相关性较弱。然而，最严重的问题是不同研究对RP的定义不一致。

RP的诊断

RILD在接受外照射放疗（RT）的患者中很常见，其临床表现和严重程度因人而异。RP（RILD的急性表现）的临床诊断依赖于对症状、与RT的时间关系、相关病史和影像学发现的综合评估。此外，RP的诊断关键在于仔细排除其他病因，包括但不限于肺部感染、心力衰竭或慢性阻塞性肺病的加重、肺栓塞、药物性肺炎以及恶性疾病的进展（如癌性淋巴管炎）。然而，排除其他诊断可能具有挑战性。在一项涉及318名因肺癌接受胸部放疗的患者的前瞻性研究中，28%的病例在诊断RILD时遇到了困难，主要归因于存在混杂的医疗状况。

RP的表现包括一系列症状，通常在放疗完成后1-6个月内出现。症状不具特异性，可能包括低热、呼吸急促、无痰咳嗽、胸膜炎性胸痛，以及随着RP的发展，运动能力进行性下降。体格检查可能发现肺部听诊有捻发音，实验室检查可能提示急性炎症（如炎症标志物升高）。

肺功能测试（PFTs）用于评估呼吸功能损害的严重程度，通常显示肺容量和肺一氧化碳弥散量（DLCO）降低，后者更为敏感。然而，PFTs的变化并不总是与临床和影像学发现相关。此外，即使经过治疗干预，这些变化也可能持续存在。相反，在某些情况下，由于肿瘤对治疗有反应，PFTs可能在RT完成后有所改善。因此，仅依靠PFT参数来诊断RP是不可取的。相反，应进行全面的评估以确保准确诊断，包括临床症状和影像学发现、与放疗的时间关系评估以及排除其他诊断。可进行支气管镜检查以排除其他可能的原因，如感染或疾病进展。有时会建议进行支气管肺泡灌洗（BAL）和BAL液的微生物学分析。然而，从实际或临床角度来看（例如在临床不稳定的患者中），这并不总是可行的。在一项对118名患者的回顾性研究中，血液中的降钙素原（PCT）水平能够区分接受胸部放疗的肺癌患者的急性RP和细菌性肺炎。这些发现需要在前瞻性研究中得到证实。

目前，CTCAE（不良事件通用术语标准）第5版被广泛用于对肺炎进行评分。1级肺炎是无症状的，仅有临床或诊断性观察，不需要干预。2级是有症状的，需要医疗干预，因为肺炎限制了工具性日常生活活动（ADL）。3级会引起症状，限制自我护理ADL或需要吸氧，4级是危及生命的呼吸功能障碍。

应该注意的是，CTCAEv5中肺炎的分级与呼吸困难的分级不同。1级呼吸困难是在中度用力时出现气短，因此是有症状的。出现1级呼吸困难的患者，若无其他信息（如提示肺炎的影像学证据），则无法被归类为无症状的1级肺炎或2级肺炎。

常规分割（化疗）放疗后的典型特征