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作者｜洪瑞祺

编辑｜袁月

“隔壁老张喝了一辈子白酒，身体照样硬朗。”这句话在很多饭桌上被用来劝酒。问题是，隔壁老张的基因，和你的基因，可能根本不是一回事。

华中科技大学团队近日在国际肿瘤学权威期刊《Cancer Research》发表一项研究，依托超过20万东亚人群的大规模数据，还原了酒精催生食管鳞状细胞癌的完整分子机制。

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这项研究最核心的发现，不只是确认“酒精伤害食道”。它真正揭开的，是酒精如何在细胞内部触发一套代谢与表观遗传的联动机制，同时让癌细胞获得转移扩散的能力，并主动压制免疫系统对肿瘤的识别和清除。而这一切能否被触发，很大程度上由一个基因位点决定。

一个基因变异，让饮酒者患食管癌的风险增加近7倍

研究团队在荟萃分析中锁定了一个关键基因位点：MLXIPL基因上的rs1051921变异（C>T型）。MLXIPL基因编码的蛋白质ChREBP是细胞内重要的代谢调控因子，在正常条件下负责感知糖脂代谢信号。

研究发现，长期饮酒叠加这一风险变异，会显著提升食管鳞癌发病风险。当两个拷贝的MLXIPL基因都携带这一变异，也就是纯合变异时，再叠加饮酒因素，患癌风险最高可接近7倍。即便不饮酒，携带双拷贝变异本身也会增加患癌概率，但酒精的介入会将这一风险进一步放大。

这说明，酒精的致癌风险并不是对所有人均等施加的。某人喝了几十年酒没有出现问题，不能成为其他人的安全参照——因为背后可能只是基因背景不同，而非酒精本身无害。

酒精在细胞里做了什么：促癌蛋白越堆越多

要理解这项研究，需要知道细胞内有一套控制“指令有效期”的机制。

细胞的运作依赖蛋白质，而蛋白质的生产由信使RNA（mRNA）驱动。这些遗传信息通常用完就降解，不会在细胞里无限堆积。但细胞可以给特定的遗传信息加上一种化学标记（m6A修饰），被标记的信息不容易被降解，相当于延长了有效期，细胞因此会持续生产对应的蛋白质。

研究发现，携带风险基因变异的人饮酒后，细胞会对一种叫ChREBP的蛋白质的遗传信息加上这个标记。ChREBP是细胞感知代谢状态的调控蛋白，正常情况下受到严格控制；一旦它的遗传信息被“续命”，蛋白质就会持续积累，远超正常水平。

酒精还通过另一条路径强化这一效应：酒精在代谢过程中会产生一种叫乙酰辅酶A的物质，这种物质恰好能激活细胞内负责加标记的酶。结果是，酒喝得越多，用于延长遗传信息有效期的酶就越活跃，ChREBP积累越多，形成正反馈。

促癌信号失控后，癌细胞同时学会了扩散和躲避

大量积累的ChREBP会进一步激活另一个蛋白ATF3，而ATF3是真正执行破坏的环节，它同时打开了两条通路。

第一条让癌细胞获得扩散能力。正常食道细胞之间连接紧密，一旦脱离原有组织就会自动死亡——这是身体防止细胞乱跑的机制。ATF3激活后，这种细胞间的连接开始瓦解，癌细胞变得更加“自由”，同时失去了“脱离组织就死亡”的限制。这样的癌细胞能够进入血管，随血液流向其他器官。

第二条帮助癌细胞躲过免疫系统。人体有专门猎杀癌细胞的免疫T细胞，但ATF3让癌细胞从两个方向压制这道防线：一方面让癌细胞大量产生一种叫PD-L1的蛋白，而PD-L1正是免疫T细胞的“停止攻击”信号——T细胞遇到高PD-L1的细胞会误以为它是正常细胞，转身离开；另一方面，癌细胞还会分泌信号召集一批专门压制免疫活性的细胞聚集到肿瘤周围，进一步削弱免疫系统进入肿瘤区域的能力。

两条通路叠加的结果是：酒精相关食管癌细胞既能扩散转移，又能规避免疫清除。

顺着这条链条，研究者测试了几种干预方式

研究团队在动物实验中验证了多种干预策略，均能在一定程度上抑制肿瘤生长、恢复免疫细胞的功能。

这些策略分别从不同环节切入：直接阻断ATF3，可以从源头关掉后续的促癌效应；使用PD-L1抑制剂，能解除癌细胞对免疫T细胞的压制，让免疫系统重新识别并攻击肿瘤；阻断产生乙酰辅酶A的酶，可以切断酒精对ChREBP积累的放大作用；二甲双胍（目前临床上的成熟降糖药）在实验中被发现能干扰ChREBP驱动的代谢异常，但这一作用目前仍处于研究阶段，并不是该药的现有适应症。

对于有长期饮酒史的食管癌患者，这项研究提示未来可以结合基因检测，评估个体风险后选择针对性的治疗方案。但所有上述策略目前仍在实验阶段，距临床应用还有距离。

有家族史或长期饮酒的人，这些事值得认真对待

酒精对食管的损伤不止于物理层面的黏膜灼伤。这项研究揭示的，是一条从代谢激活到表观修饰再到免疫压制的深层机制，且受个体基因背景的影响显著。

有食管癌或消化道肿瘤家族史的人，携带高风险基因变异的可能性更高，不应以他人的饮酒经历作为安全参照。目前没有公认的安全饮酒量，减少饮酒频率和每次饮酒量是降低风险的直接手段。长期饮酒、有家族史、长期食用烫食或腌制食物的人群，建议定期进行食管内镜检查。

先天基因无法选择，但戒酒是当下普通人能采取的、对降低食管癌风险最直接有效的行动。

参考资料：

Ma J, et al. Alcohol-Induced Metabolic Stress Sensed by m6A-Modified ChREBP Drives Immune Evasion in Esophageal Carcinogenesis. Cancer Research, 2026. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4717

生姜姜. 你以为酒精伤肝？其实它在"拉黑"免疫细胞，让癌细胞悄悄长大. 一节生姜, 2026年6月23日.