《细胞》重磅：阿尔茨海默病的新元凶找到了！这一发现宛如黑暗中的一道曙光，给阿尔茨海默病研究领域带来了巨大的突破。研究表明，某种特定的分子或机制可能是导致阿尔茨海默病发生发展的关键因素。这一成果让科学家们对疾病的理解更进一层，为未来的治疗提供了新的方向和靶点。或许在不久的将来，我们将能够通过针对这一新元凶的干预措施，有效延缓或阻止阿尔茨海默病的进展，给众多患者及其家庭带来希望的曙光，让他们不再被这一可怕疾病所困扰。

作为最常见的痴呆症形式，阿尔茨海默病（AD）占所有痴呆病例的60%~70%，会给患者带来认知功能衰退、记忆丧失和行为改变等多种症状。AD典型的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块，以及过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结。随着人类寿命增长以及人口老龄化，AD的发病率不断上升，已成为影响老年人生活质量的重大健康挑战。

在AD中，早发型AD主要与致病基因突变相关，具有家族遗传倾向；相比之下，多发生于65岁以后的晚发型AD有着截然不同的致病机制——他们通常并未携带家族性和原发性AD致病突变，并且只有不到半数的患者携带APOE4或TREM2风险等位基因。因此，晚发型AD往往缺乏明确的遗传生物标记物。为了实现晚发型AD的早期诊断，表观遗传生物标记物的鉴定有着重要意义。

4月23日，加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队在《细胞》（Cell）期刊发表研究论文，揭示了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在AD病理调控中的全新作用。研究发现，PHGDH在星形胶质细胞中促进两种促炎基因的转录，从而加速Aβ的沉积。令人振奋的是，研究发现一类靶向PHGDH转录调控的小分子抑制剂能够为PHGDH促AD的过程踩下刹车，为晚发型AD的治疗带来了潜在新策略。

PHGDH是一种参与丝氨酸合成的代谢酶，过去的研究发现，PHGDH在神经胶质细胞（如星形胶质细胞）中高表达，其代谢产物D-丝氨酸对于神经传递至关重要。不过，近年来的队列研究逐渐揭开了PHGDH的另一面——PHGDH及其RNA表达水平在晚发型AD患者的血液和脑组织中显著升高，并与疾病严重程度正相关。这一现象提示，PHGDH还可能通过未知的机制直接参与AD的病理进程。

为了探究PHGDH的潜在作用机制，第一作者陈峻琛博士首先在正常小鼠的星形胶质细胞中过表达PHGDH。尽管这些小鼠没有遗传风险因素，但研究团队还是观察到了大量Aβ斑块。接下来，研究团队利用人类胚胎干细胞构建的脑类器官模拟AD环境，观察到类似的现象——星形胶质细胞的PHGDH水平显著升高，并且PHGDH的增加与Aβ沉积同步出现。相反，通过基因手段抑制星形胶质细胞的PHGDH表达，Aβ斑块与突触损伤都有所减少。

基于这些实验结果，研究团队验证了PHGDH与AD病理的直接关联，PHGDH也成为逆转早期AD病理的潜在靶点。不过到这里，PHGDH致病的机制之谜仍未解决，这也成为研究下一步的探索目标。

由于PHGDH的经典功能是催化丝氨酸的合成，因此研究团队首先破坏了PHGDH的酶活性。此时，PHGDH的过表达仍然能驱动Aβ沉积和突触损伤，说明PHGDH对AD的调节作用与酶活性无关。

排除了一个选项后，研究团队想到了另一条线索——PHGDH酶部分定位于细胞核内。因此，他们设计实验，探索PHGDH的作用是否与染色质有关。

结果表明，PHGDH具有转录调控功能，它们对基因表达的影响取决于其核定位。在星形胶质细胞中，PHGDH通过HHTH（螺旋-螺旋-转角-螺旋）结构域与DNA的特定区域结合、识别其中的特定序列，从而激活编码核因子κB激酶亚基α（IKKa）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的基因转录。而IKKa和HMGB1作为促炎因子，扮演了AD“帮凶”的角色，它们的激活抑制了自噬、促进了Aβ斑块的积累。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

至此，研究揭示了PHGDH调控AD的机制，这一发现也为晚发型AD的治疗提供了新思路。研究团队检验了一种靶向PHGDH转录调控，并且能够穿透血脑屏障的小分子抑制剂NCT-503，发现该分子能够抑制PHGDH的DNA结合功能，减少Aβ斑块并保护突触。

在AD小鼠模型中，NCT-503的注射治疗将不同脑区的Aβ斑块减少了44%~62%，并且不影响小鼠的正常代谢。此外，接受NCT-503治疗的AD小鼠焦虑症状减轻、空间记忆与行动策略也得到改善。这些实验说明，NCT-503具有清除病理、改善认知功能的双重作用。

综上，这项研究揭示了与晚发型AD密切相关的PHGDH酶通过转录调控作用促进AD的发病机制，展示了PHGDH-IKKa-HMGB1调控轴对于AD的治疗潜力。NCT-503等靶向PHGDH转录调控的药物分子，有望为晚发型AD的治疗提供新的策略。

参考资料：

[1]J.C.Chen et al.，Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease.Cell(2025).DOI:10.1016/j.cell.2025.03.045

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