本文来源于微信公众：医学科研小Z 作者：小Z

在癌症治疗的漫长征程中，我们始终在探索更有效的治疗方法，力求战胜这一严重威胁人类健康的疾病。近年来，肿瘤微环境（TME）成为了癌症研究领域的焦点，它对癌症的发生、发展、转移以及治疗效果都有着至关重要的影响。今天，就让我们深入了解一下肿瘤微环境以及基于它的靶向癌症治疗策略。

肿瘤微环境：癌症发展的 “幕后推手”

肿瘤微环境就像癌细胞的 “专属王国”，包含多种关键成员：

• 基质细胞：如癌症相关成纤维细胞（CAFs），它们分泌细胞外基质（ECM），构建坚硬的纤维化屏障，阻碍药物渗透，同时释放 TGF-β 等细胞因子，诱导癌细胞发生上皮 - 间质转化（EMT），使其获得侵袭和转移能力。免疫细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性 T 细胞（Tregs）等免疫抑制性细胞占据主导，压制抗肿瘤免疫反应。例如，TAMs 分泌 CCL5，通过激活 β-catenin/STAT3 信号促进前列腺癌转移。血管与代谢环境：异常血管导致缺氧和酸性微环境，激活 HIF-1α 等通路，进一步驱动 EMT 和治疗耐药。

上皮 - 间质转化：癌细胞的 “变身绝技”

上皮 - 间质转化（EMT）是肿瘤微环境中一个非常关键的过程。正常情况下，上皮细胞排列紧密，有着明确的极性和细胞间连接，就像一群秩序井然的 “居民”。但在肿瘤微环境的影响下，上皮细胞会发生神奇的 “变身”，获得间质细胞的特征，这就是上皮 - 间质转化。经过上皮 - 间质转化的癌细胞，就像披上了一层 “隐身衣”，变得更具迁移和侵袭能力。它们不再受上皮细胞的约束，能够轻易地突破基底膜，进入周围组织，甚至进入血液循环，从而实现远处转移。这一过程就像是癌细胞学会了 “穿墙术” 和 “飞行术”，让它们在体内肆意扩散，给癌症的治疗带来了巨大的挑战。而上皮 - 间质转化的发生，与肿瘤微环境中的多种因素密切相关。肿瘤微环境中的细胞因子、缺氧环境、细胞外基质的变化等，都像是一个个 “指令”，诱导上皮细胞发生转化。比如转化生长因子 - β（TGF - β），它在肿瘤微环境中含量较高，能够激活一系列信号通路，促使上皮细胞向间质细胞转化。

靶向 TME 的核心策略

1. 瓦解基质屏障：重塑细胞外基质

ECM 的过度沉积是实体瘤的显著特征，其主要成分如胶原蛋白、透明质酸（HA）和纤连蛋白，不仅提供物理支撑，还通过机械信号诱导 EMT。

• 酶解疗法：透明质酸酶（如 PEGPH20）可降解 HA，改善药物递送。临床试验显示，其与化疗联用可延长胰腺癌患者的无进展生存期。靶向 ECM 合成：抑制赖氨酰氧化酶（LOX）可减少胶原交联，阻止基质硬化。药物 Simtuzumab 虽在临床试验中未达预期，但为后续研究提供了方向。

2. 逆转免疫抑制：激活抗肿瘤免疫

TME 中的免疫抑制网络是免疫治疗的主要障碍，靶向策略包括：

• 清除抑制性细胞： CSF1R 抑制剂（如 Pexidartinib）可减少 TAMs 数量，在腱鞘巨细胞瘤中已获 FDA 批准。阻断免疫检查点：PD-1/PD-L1 抑制剂已广泛应用，而 LAG-3、TIGIT 等新型靶点抑制剂正与 PD-1 抑制剂联用，试图突破耐药。CAR-T 细胞疗法升级：针对实体瘤的 CAR-T 细胞正尝试整合 ECM 穿透设计，如靶向 CAFs 表面抗原 FAP 的 CAR-T 细胞，在小鼠模型中显著减少肿瘤生长。

3. 干预细胞间通讯：切断促癌信号

• 外泌体调控：CAFs 通过外泌体传递 miR-92a-3p 等分子，激活 Wnt/β-catenin 通路，诱导结直肠癌细胞 EMT。抑制外泌体释放或中和其内容物成为潜在策略。靶向炎症因子：IL-6/STAT3 通路在 TME 中异常激活，抑制剂 Eganelisib 与 PD-1 抑制剂联用，在临床试验中显示出对实体瘤的疗效。

未来方向

尽管靶向 TME 的策略展现潜力，仍面临多重挑战：

• 异质性难题：同一肿瘤内不同区域的 TME 组成差异显著，单细胞测序技术（如 scRNA-seq）正助力解析细胞亚群多样性。毒性平衡：靶向 ECM 或免疫细胞可能影响正常组织，需开发肿瘤特异性靶点（如 CAFs 表面的 FAP）。联合治疗策略：单一疗法难以奏效，“TME 重塑 + 化疗 / 放疗 / 免疫治疗” 的组合模式成为主流。例如，抗血管生成药物贝伐珠单抗与 PD-1 抑制剂联用，已在肺癌中显示协同效应。

前沿探索：肠道微生物与 TME 的互作成为新热点，益生菌或可通过调节免疫细胞浸润，增强 TME 对治疗的敏感性。