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FDA 美国食品药品监督管理局

非约束性建议文件

2025 年 8 月 18 日：关于输液袋中可浸出 NDBA 及其他小分子亚硝胺的最新科学与技术信息

本指南反映了美国食品药品监督管理局（FDA 或本机构）目前对这一主题的思考，不赋予任何人任何权利，也不对 FDA 或公众具有约束力。如果您采用的方法符合适用法规要求，您可以使用替代方法。

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1. 背景

FDA 药品审评与研究中心（CDER）获悉，在某些采用输液袋包装的药物产品中检测到了小分子亚硝胺杂质 N-亚硝基二丁胺（NDBA），并担心 NDBA 和其他小分子亚硝胺杂质可能从这些包装（包括印刷外包装或袋，以下简称“可浸出亚硝胺”）迁移至药品中，或由其中的化学物质生成。CDER 目前正在调查此问题的根本原因和影响范围。根据 CDER 2024 年 9 月发布的行业指南《人用药中亚硝胺杂质的控制》，亚硝胺杂质因属于可能或可疑人类致癌物而引起 FDA 关注。因此，我们向生产商和申请人通报此问题，并提供检测与报告建议。

由于迄今收到的数据有限，CDER 要求生产商和申请人获取数据，以便更好地了解这一新出现的问题，并要求申请人在申报资料中报告这些数据。我们预计这些数据将帮助 CDER 确定解决输液袋中可浸出亚硝胺问题的下一步适当措施。

输液袋包装的药物产品通常用于临床或医院环境中的急性治疗；然而，输液袋也用于肠外营养和腹膜透析，可能需长期使用。在生产商和申请人按照第 4 节建议进行检测和报告的同时，CDER 强调，生产商和申请人应继续保障这些产品的开发与供应。

考虑到这些产品的独特性质、使用场景以及杂质来源，CDER 正在考虑对终身可接受摄入量（AI）限值采用一个调整系数，例如总亚硝胺暴露量的四到十倍，以便为输液袋中的可浸出亚硝胺推荐替代 AI 限值，其安全风险评估原则遵循 CDER 2023 年 7 月发布的行业指南《M7(R2)：药品中 DNA 反应性（致突变）杂质的评估与控制以限制潜在致癌风险》。此外，在个案基础上，申请人可通过提供科学合理的论证，向 FDA 提议高于该调整系数所确定的替代 AI 限值；例如，对于输液袋中的大容量产品，申请人可能希望这样做。

2. 在 CDER 调查范围与缓解措施期间维持药品供应

在 FDA 调查此问题期间，CDER 一般不打算反对生产商和申请人继续分销含有可浸出亚硝胺的输液袋药物产品。随着 CDER 对根本原因的认识不断深入，以及能够解决或消除该问题的潜在做法的出现，本机构可能会通知申请持有人提高或降低调整系数，或调整这些产品的推荐 AI 限值。

如果生产商和申请人正在考虑可能导致其生产药品供应中断的行动，应立即联系 CDER 药品短缺工作人员（drugshortages@fda.hhs.gov）。联系药品短缺工作人员可使生产商履行《联邦食品、药品和化妆品法案》第 506C 条项下报告停产或生产中断的任何义务，并使 FDA 能够尽快考虑为避免短缺并保护依赖这些药品的患者健康而可能需要采取的任何行动。

3. 目前已知的根本原因

迄今为止，在输液袋包装药品中检测到的可浸出亚硝胺似乎与印刷外包装和袋有关。包装组件，如聚合物原材料、油墨以及外包装/袋中的硝化纤维素，可能是亚硝胺杂质的来源。许多油墨含有二烷基胺，一些油墨还含有硝化纤维素作为粘合剂。此外，柔性容器外包装/袋的制造工艺可能包括加热和压缩，这可能产生小分子亚硝胺。

我们想知道申请人和生产商是否已发现可浸出小分子亚硝胺及亚硝胺前体的其他来源。CDER 还希望了解更多关于根本原因、有效缓解策略和分析方法的信息。随着调查的推进和有效解决方案的确定，我们鼓励生产商实施此类措施，以防止或减少这些杂质在药品中的形成。我们欢迎申请人和生产商就这些方面提供意见。

4. 检测与报告建议

目前，CDER 建议已获批申请持有人、已获批或上市产品的生产商以及待审申请人，对采用输液袋包装的药物产品进行风险评估，以确定 NDBA 及其他小分子亚硝胺是否可能由包装形成并浸出至其药品中。如果生产商和申请人得出存在风险的结论，或若 CDER 识别出潜在风险，则生产商和申请人应检测其产品，以确定是否存在可浸出亚硝胺，若存在，应确定其含量。

检测

检测应针对目前在美国上市的产品进行。检测应至少包括三批代表性批次，涵盖标签有效期内的已分发和未分发批次。应检测可能风险最大的规格。

检测应采用适当灵敏且经过验证的分析方法进行。定量限（LOQ）应基于 ICH Q2(R1) 原则进行科学论证（参见 2005 年 11 月发布的 ICH 行业指南《Q2(R1) 分析程序验证：文本与方法》）。CDER 建议采用能够以十亿分之一（ppb）水平定量 NDBA 及其他小分子亚硝胺杂质的方法。

报告

如 CDER 2024 年 9 月发布的行业指南《人用药中亚硝胺杂质的控制》所建议，应评估亚硝胺杂质从容器封闭系统（包括次级包装）浸出的潜在风险，如识别出风险，则应进行确证性检测。由于这是一个新出现的问题，CDER 建议申请人分享其确证检测结果，以协助 CDER。申请人应在本新兴科学技术声明发布后 90 天内，将检测结果及相应的方法验证报告作为一般信函提交给其申请资料，并在封面信函的主题行中注明“Nitrosamine-Related”。未能在该 90 天期限内提交检测结果和方法验证报告的申请人及生产商，应在此期限内提交一份一般信函，并提供详细的检测和验证计划以及预计完成时间的估算。完成后，检测结果及相应的方法验证报告应作为单独的一般信函提交，同样使用“Nitrosamine-Related”作为封面信函主题行。

对于无申请的上市产品生产商，应保留这些信息，并在要求时提供，而无需提交一般信函。 CDER 将继续调查这一新出现的问题，并在获得信息后提供更新。如有疑问，请联系 CDER。