近年来，每逢春夏之交，“身边的人又阳了”的新闻就会冲上热搜。这时候细心的你肯定已经注意到，虽然新型冠状病毒感染人数呈现明显的上升态势，但重症人数未见明显上升。这一现象看似矛盾，实则是新型冠状病毒疫苗在我们体内构筑起的免疫防线发挥了重要作用，让感染逐渐“温和化”，重症率被牢牢压在低水平。这一成绩的背后是人类跨越千年的疫苗进化史：从古代中国人发明的“人痘术”到近代英国乡村医生爱德华·詹纳发明的牛痘疫苗，再到今天科学家用基因指令精准破解病毒结构……每一次疫苗技术的突破，都在为人类同传染病的斗争中争取更多的主动权。

文/倪江飞王国强

倪江飞，中国科协创新战略研究院助理研究员。

王国强，中国科协创新战略研究院研究员。

传染病：人类历史悲剧的“三剑客”之一

千百年来，瘟疫、战争、饥荒是威胁人类生存与发展的三大灾难。其中，战争和饥荒带来的创伤或许能在时间中慢慢愈合，但瘟疫如同阴影般笼罩在人们心头，一旦暴发便迅速蔓延，威胁人类的生命。历史上，天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病大流行，造成数以亿计的人死亡，给人类带来巨大的灾难。

天花，或许是名字最好听的传染病，但在人类未发明疫苗之前，它可是一朵名副其实的“死亡之花”。天花病毒通过飞沫、接触或气溶胶传播，易在人群中扩散，一旦进入人体后就会随着血液扩散至全身，感染皮肤、肝脏、脾脏、骨髓等多个器官，感染者往往因多脏器衰竭而死亡。天花病毒的这种传播方式具有“人人平等”的特点，上至王公贵族，下至黎民百姓，都是其“猎物”。历史上，许多君王死于天花之手。据今3000多年的古埃及第二十王朝法老拉美西斯五世，很可能是目前已知最早的天花受害者，考古学家在其木乃伊头部发现天花脓包的痕迹。英国女王玛丽二世、法国国王路易十五、清朝顺治帝等都被天花夺去了性命。在天花面前，君王都未能幸免，更何况普通老百姓了。有据可考，天花至少夺走5亿人的生命，以至于史学家认为天花流行堪称“人类史上最大的种族屠杀”。

古老东方智慧：以毒攻毒的人痘接种术

古人对天花高致死率闻风丧胆的同时，他们也发现了一个颇为神奇的现象：那些感染天花病毒却侥幸活下来的人，尽管皮肤上会留下许多麻癍，但通常不会再次被感染。于是，中国古代医学家就产生了一个大胆的想法——人痘接种，就是让一个健康的人主动去感染微量的天花病毒，从而换来终身的免疫。这一通过让身体接触少量的天花病毒来激发身体免疫力的实践，正是来自以毒攻毒的中医古老智慧。在中国古代，人们很早就发现了以毒攻毒的方法。例如，晋代医学家葛洪所著的《肘后备急方》就详细描述了用狂犬的脑组织敷在伤口便可防止感染狂犬病毒的土方法。中医的以毒攻毒思想为后来的人痘接种预防天花奠定了重要的理论基础。

人痘接种术包括痘衣法、痘浆法、旱苗法、水苗法。到了明朝时期，人痘接种术已经在民间广为流传。17世纪下半叶，该方法通过俄罗斯人传播至土耳其，进而传播至欧洲各地。到了18世纪中叶，人痘接种术已经传遍全球。人痘接种虽然存在一定的风险，但大大降低了天花的发病率和死亡率。人痘接种术体现了古代中国对抗传染病的智慧，为现代疫苗技术提供了重要历史启示。

科学的曙光：疫苗时代

1717年，英国驻奥斯曼帝国（现为土耳其）公使夫人蒙塔古将人痘接种术传至英国。这种方法就像开盲盒——大部分人接种后获得免疫力，也有少数人产生严重的不良反应甚至死亡。人痘接种的弊端为一个叫爱德华·詹纳的英国医生发明牛痘接种提供了关键方向与动力。詹纳在为当地人接种人痘时发现一个特别现象，有些人接种人痘后并无任何反应，并且这些人都曾经感染过一种被称为“牛痘”的疾病。这种疾病是人在挤牛奶过程中因接触了乳牛乳头上的脓包而感染的。

这一发现让詹纳十分好奇和兴奋，他认为牛痘和天花之间定然藏着什么关联，这驱使他进行20多年的调查与研究。1796年，詹纳做了一个今天看来既勇敢又冒险的实验。他从一名感染牛痘的挤奶女工的手上脓包里提取脓液，接种到一名8岁小男孩的左臂上，几个月后又采用传统方法对男孩接种人痘。结果很意外，男孩并未感染天花。为了证明这一结果并非偶然，在随后的两年里，詹纳共做了23次人体实验，这些实验结果均表明感染过牛痘的人都对天花病毒免疫。他将接种牛痘命名为“疫苗”（Vaccination），源自拉丁语“母牛”（Vacca）一词。

詹纳接种牛痘实验的成功标志着人类首支疫苗的诞生，从此人类正式进入疫苗时代，他也因此被后世誉为“免疫学之父”。牛痘接种术在世界范围内快速传播，并于1805年经澳门传播至中国。1980年，世界卫生组织正式宣布天花绝迹，仅在几个实验室里留存天花病毒样本，这是人类历史上首个战胜的传染病。更为重要的是，牛痘接种术为人类研发狂犬病疫苗、霍乱疫苗等后续疫苗提供了重要的启发。

医生检查挤奶女工身上牛痘的生长情况

（图片来源：wellcomecollection.org）

现代疫苗诞生：巴斯德的重大突破

100多年前，法国微生物学家路易斯·巴斯德发明的炭疽病疫苗、霍乱疫苗、狂犬病疫苗是现代疫苗的开端。在那个年代，在欧洲知识分子中普遍流行“自然发生说”，即认为生命是可从无生命的物质中产生的。巴斯德的鹅颈瓶实验不仅驳斥了“自然发生说”，证明了生命只能源于生命，更催生了“微生物致病论”，即传染病是由特定微生物（细菌、病毒等）引起的。这一理论成为现代疫苗学的核心逻辑，而他发明的狂犬病疫苗等疫苗正是对该理论的经典实践。

1880年，巴斯德和他的助手在研究家禽霍乱时意外发现，用久置的鸡霍乱病原菌对鸡群注射，所有的鸡都活下来了，而用新鲜的病原菌注射另一个鸡群，所有的鸡都死亡了。经过反复的实验，巴斯德意识到弱化病原微生物能够诱导免疫保护。基于这一发现，他以“减毒”方式发明了霍乱疫苗，这是首个真正意义上的人造疫苗。在此基础上，他同样基于弱化病毒的思路，成功研制了炭疽病疫苗，为牲畜建立了免疫力，有效防止了炭疽病在当时法国牲畜中的传播。

巴斯德发明的霍乱疫苗、炭疽病疫苗等让他声名鹊起，但真正让他名垂青史的是他发明的狂犬病疫苗。狂犬病是一种病毒性传染病，即便在医学发达的今天，其致死率近乎100%，更不必说100多年前的医疗条件了。巴斯德亲眼看见一个个鲜活的生命在他眼皮底下流逝，于是他下决心研制狂犬病疫苗。1881年，巴斯德将病犬的唾液注射到健康犬的大脑中，结果健康犬很快就死亡了，多次实验后仍是如此。不过，他从这些实验中推论出狂犬病毒主要集中于神经系统。参照之前霍乱弧菌的培养方法，巴斯德设计了一个上面和下面都有口子的玻璃瓶，将患病的兔子脊髓悬挂在玻璃瓶内，并将两个瓶口用棉花塞住，防止细菌进入。随着时间的推移，他发现瓶内干燥的脊髓的毒性逐渐减弱，并将之与蒸馏水混合后注入多只狗的体内。经过百余次的实验，一只被注入最弱病毒的狗经过28天后恢复正常。随后，他让这只狗接触最强的病毒，令人惊喜的是，这只狗竟存活下来了。这只活下来的狗给巴斯德研制狂犬病疫苗注入巨大的信心。1885年，巴斯德决定给一名被疯狗咬伤多处的9岁男孩注入人类史上首支狂犬病疫苗。男孩在接下来的11天内相继接受了13次疫苗的接种，最终健康地活下来了。三个月后，巴斯德又成功地治好了一名被疯狗咬伤的牧童。从此，巴斯德的狂犬病疫苗迅速在世界范围内传播开来。到1886年10月，经他治愈的患者就超过了2500人，而治疗失败的概率仅为1/170。为纪念巴斯德对预防狂犬病所作的巨大贡献，世界狂犬病日选在他的忌日——每年的9月28日。

巴斯德发明的霍乱疫苗、炭疽病疫苗和狂犬病疫苗，不仅是医学史上的里程碑，更是现代疫苗学的开端。他提出的“用弱化病原体诱导免疫”思路，至今仍是疫苗研发的核心策略之一，如流感减毒活疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗等。

疫苗“进化”：20世纪黄金时代

随着人们对疫苗认识的深入和现代医学的发展，尤其是20世纪30年代电子显微镜的应用使病毒被直接观察到，减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗等多种疫苗技术相继问世，为人类预防传染性疾病提供了强大的武器。

减毒疫苗是指通过人工方法将细菌或病毒的致病性降至无法使人致病的水平，但又能保留免疫原性的疫苗。霍乱疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、卡介苗、乙型脑炎减毒活疫苗等主要是减毒疫苗。灭活疫苗是指通过物理或化学方法彻底杀死细菌或病毒，使其失去感染或复制能力，但保留其免疫原性的疫苗。甲肝灭活疫苗、脊髓灰质炎灭活疫苗、百白破疫苗、流感灭活疫苗等都是常见的灭活疫苗。

减毒疫苗和灭活疫苗都是用完整的病原体（如细菌、病毒）来刺激免疫系统。相比之下，亚单位疫苗仅利用病原体的特定抗原成分（如蛋白质）来刺激免疫系统产生特异性抗体和记忆细胞，从而进行针对性免疫保护。较之减毒疫苗和灭活疫苗，亚单位疫苗的针对性更强，免疫效果也更好。目前，已上市的亚单位疫苗包括乙型肝炎疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、带状疱疹疫苗等。

减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗等多条疫苗技术路线并行发展，各自发挥着独特优势，共同构建起守护人类生命健康的坚固防线。例如，卡介苗对儿童重症结核病的保护率可达80%，可有效降低结核性脑膜炎等重症发病率。脊髓灰质炎疫苗使全球超过1600万人免遭瘫痪，挽救了众多儿童的生命。乙肝疫苗自问世以来，在全球范围内挽救了无数生命。我国是乙肝大国，接种乙肝疫苗使我国一般人群乙肝病毒抗原流行率下降显著，从1992年的9.75%下降至2020年的5.86%。

常见的疫苗类型

（图片来源：BioRender.com）

mRNA疫苗：未来可期

20世纪末以来，测序技术的发展加速了核酸疫苗（又称基因疫苗）技术的发展。与传统疫苗将病原体注入人体激发免疫反应的作用机制不同，核酸疫苗本身不含有抗原蛋白，向人体输入细胞合成所需要的“遗传信息”，从而将人体转化为抗原的“生产车间”。相较于传统疫苗，核酸疫苗具有研发速度快、安全性高、免疫应答精准等特点，已经成为疫苗研发的重点领域。

核酸疫苗分为DNA疫苗与mRNA疫苗两类。DNA疫苗“起了个大早但赶了个晚集”。早在20世纪90年代，DNA疫苗就已经到了临床试验阶段，而mRNA疫苗直到最近10多年才有实质性突破。2020年，新型冠状病毒在全球肆虐，全球掀起一场新型冠状病毒疫苗研发竞争，包括减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗及mRNA疫苗在内的多技术并行发展。最终，mRNA疫苗凭借独特的优势脱颖而出。美国辉瑞公司的mRNA疫苗从研发到临床投入仅用了8个月，相较于传统疫苗平均需要10年时间，mRNA疫苗在研发周期上有了大幅度削减。mRNA疫苗成功挽救了无数生命，为终结新型冠状病毒感染全球大流行按下了加速键。

目前，除了针对新型冠状病毒外，基于mRNA技术研发的呼吸道合胞病毒、流感病毒、巨细胞病毒等传染病的疫苗，或已获批上市，或处于不同的临床试验阶段。展望未来，mRNA疫苗将朝着智能化、个性化、普惠化方向演进。随着纳米递送系统优化、人工智能辅助抗原设计等技术的日臻成熟，或许我们将迎来一个崭新的时代：每个人都可以通过接种定制化疫苗，实现对大多数疾病的终身免疫。

2025年《科学画报》