双特异性抗体药物偶联物(BsADCs):抗癌界的 “1+1>2” 新尝试
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2025-10-08 21:16:56
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来源:市场资讯

(来源:抗体圈)

摘要:提到抗癌药,大家可能听过 “精准导弹”——抗体药物偶联物(ADCs),它能带着毒性药物精准打击肿瘤,比化疗副作用小。但实际应用中,ADC 总有几个 “小烦恼”:肿瘤细胞 “吃” 药不积极(内化作用差)、偶尔打错目标伤正常细胞(脱靶毒性)、用着用着就耐药了。而今天要聊的双特异性抗体药物偶联物(BsADCs),就是把 ADC 和 “双靶点高手”——双特异性抗体(BsAbs)结合,试图解决这些难题,实现 “1+1>2” 的抗癌效果。目前已有 10 款 BsADCs 进入临床试验,虽然还没完全达到预期,但已经给难治性癌症(比如 HER2 阳性乳腺癌、EGFR 突变肺癌)带来了新希望。这篇文章就用大白话跟大家聊聊 BsADCs 是什么、怎么设计的、临床进展如何,以及未来还要跨过哪些坎。

一、先搞懂:什么是 BsADCs?为啥要造它?

咱们先从 ADC 说起:ADC 就像 “导弹 + 弹头”,抗体是 “导弹”(精准找到肿瘤),连接子是 “引线”,细胞毒性载荷是 “弹头”(杀肿瘤细胞)。过去十年,ADC 发展很快,比如治疗 HER2 阳性乳腺癌的 T-DM1、DS-8201,已经帮很多患者延长了生存期。

但 ADC 的 “短板” 也很明显:

只盯一个抗原,打不透肿瘤异质性:固体肿瘤(比如肺癌、胃癌)里的细胞不是 “千人一面”,有的高表达靶点,有的低表达,ADC 只认一种抗原,很容易漏杀;

耐药性来得快:肿瘤细胞会 “耍小聪明”—— 要么让靶点变少(抗原下调),要么让靶点突变( epitope mutation),甚至激活其他信号通路绕开 ADC 的攻击;

脱靶毒性难避免:有些正常细胞也会表达 ADC 的靶点,加上连接子不稳定,“弹头” 提前掉下来,就会伤到无辜;

内化差,杀不死肿瘤:ADC 要靠肿瘤细胞把它 “吞进去”(内化)才能释放 “弹头”,但有些靶点天生 “难吞”,导致药物效果打折扣。

这时候,BsADCs 就登场了!它把 ADC 的 “弹头 + 引线”(连接子 - 载荷),装到了双特异性抗体(BsAbs)上。BsAbs 的本事是 “一抗绑俩靶”—— 可以结合同一个抗原的两个不同表位,或者两个不同的抗原。比如一个靶点盯肿瘤,另一个靶点帮着 “催” 肿瘤细胞 “吞药”,这样既能解决内化问题,又能应对耐药,还能提高精准度。

简单说:BsADCs = 双特异性抗体(精准绑双靶)+ 连接子 - 载荷(高效杀肿瘤),目标就是让抗癌效果 “1+1>2”。

二、BsADCs 的 “设计密码”:三个核心部分不能错

BsADCs 要想好用,设计时得把 “靶点选择”“抗体格式”“连接子 - 载荷” 这三部分琢磨透,就像搭积木,少一块都不行。

1. 靶点选择:选对 “靶子” 是第一步

不是随便两个靶点都能搭 BsADCs,得满足三个条件:

优先选 “肿瘤多、正常少、易内化” 的抗原:比如 HER2 在乳腺癌里高表达,正常组织少,就是经典靶点;

考虑肿瘤异质性:不能只看一种肿瘤,要搞清楚靶点在不同肿瘤亚型里的表达量,比如同样是 HER2 阳性,胃癌里的表达量就比乳腺癌低,得针对性设计;

双靶点要 “互帮互助”:比如选一个 “快速周转受体”(比如 PRLR、CD63)当辅助靶点 —— 这类受体天生 “爱被吞”,哪怕肿瘤上表达少,也能带着 HER2 一起被内化,还能把药物直接送进溶酶体(“消化车间”)释放。

就像图 1 里展示的,BsADCs 的抗原结合位点要考虑 “怎么交联内化”“怎么运输到细胞里”,这些都跟靶点选择直接相关。

2. 抗体格式:有无 Fc 区域,差别很大

双特异性抗体的格式分两种 —— 有 Fc 区域和无 Fc 区域,各有优缺点:

有 Fc 区域:Fc 是抗体的 “尾巴”,能激活免疫细胞(比如 ADCC 效应:让免疫细胞杀肿瘤),还能通过 FcRn 受体延长在血液里的停留时间(半衰期长)。但缺点是,Fc 可能会跟正常细胞的 FcγR 结合,导致药物被误吞,增加脱靶毒性;

无 Fc 区域:通常是 Fab 片段或 scFv(单链抗体),分子小、易穿透肿瘤,但没有 Fc 的 “保护”,半衰期短,还容易聚集、不稳定。

设计时得权衡:比如想激活免疫细胞,就选有 Fc 的;想让药物深入固体肿瘤,就考虑无 Fc 的。图 2B 还展示了 Fc 结合 FcRn 的过程 —— 这就像给药物 “续命”,让它在血液里待更久,有更多时间找肿瘤。

3. 连接子 - 载荷:“引线” 要稳,“弹头” 要狠

连接子是 “引线”,载荷是 “弹头”,两者得配合好:

连接子:要在血液里 “纹丝不动”(避免提前释放伤正常细胞),到了肿瘤细胞里(比如溶酶体酸性环境、特定酶存在时)再 “断开”。分两种:

    • 不可裂解连接子:只能在溶酶体里被降解,安全性高,但如果肿瘤细胞内化差,就没法释放药物;

    • 可裂解连接子:能利用肿瘤微环境的差异(比如酸性、高 GSH)释放药物,适用范围广,但要防 “提前断引线”;

载荷:得满足 “三强”—— 毒性强(纳米级浓度就能杀肿瘤)、稳定性强(不随便分解)、水溶性强(不聚集)。还要考虑 “旁观者效应”:释放的载荷能杀周围没有靶点的肿瘤细胞(应对异质性),但不能扩散太远伤正常细胞。

图 3 里能看到 BsAb 的不同格式,以及 “搭桥跨屏障”“劫持运输” 等特殊机制,这些都跟抗体格式、连接子 - 载荷的设计有关。

三、临床前线:10 款 BsADCs 已上路,这些案例值得关注

目前全球有 10 款 BsADCs 在临床试验中,靶点主要集中在 HER2、EGFR、MET 这些经典抗癌靶点,咱们挑几个关键案例聊聊。

先看下面这个表,能清楚看到这些药物的靶点、公司和试验状态:

表1:目前处于临床试验阶段的 BsADCs

1. HER2 靶点:ZW49—— 首个公布临床数据的 BsADCs

ZW49 是针对 HER2 双表位的 BsADCs(结合 HER2 的两个不同区域),能诱导 HER2 聚集,让肿瘤细胞更易 “吞药”。临床数据显示,它对晚期 HER2 阳性实体瘤的客观缓解率(ORR)是 31%,但有 42% 的患者出现角膜炎(眼毒性),说明安全性还需优化。不过作为首个 “吃螃蟹” 的 BsADCs,它证明了双表位设计的潜力(图 4 左)。

另一款 MEDI4276 能克服 T-DM1 的耐药,但 I 期试验显示它的最大耐受剂量(MTD)低,副作用较严重,可能跟它的抗体格式、载荷有关,还得继续调整(图 4 右)。

2. EGFR 靶点:BL-B01D1—— 已进 III 期的 “潜力股”

BL-B01D1 是针对 EGFR×HER3 的双抗原 BsADCs,HER3 是 EGFR 耐药的 “帮凶”(EGFR 被抑制时,HER3 会激活其他通路)。临床数据很亮眼:对 EGFR 突变肺癌的 ORR 达 63.2%,野生型 EGFR 肺癌的 ORR 也有 44.9%,且没出现严重的间质性肺病(ADC 常见副作用)。2023 年 11 月,它已经进入 III 期试验,是目前进展最快的 BsADCs 之一(图 6)。

3. MET 靶点:REGN5093-M114—— 对抗 MET 扩增耐药

MET 扩增是 EGFR 抑制剂耐药的常见原因,REGN5093-M114 是 MET 双表位 BsADCs,能促进 MET 内化和溶酶体降解。Preclinical 数据显示,它能抑制 MET 高表达肺癌细胞的生长,目前在 I/II 期试验中,有望解决 EGFR 耐药难题(图 6)。

四、前景与挑战:BsADCs 还需跨过哪些坎?

虽然 BsADCs 有潜力,但目前还处于 “早期阶段”,还有几个难题要解决:

抗体骨架太少,靶点太集中:现在能用的 BsAb 骨架有限,靶点基本绕着 HER2、EGFR、MET 转,像免疫靶点(比如 PD-L1)、脑肿瘤靶点还没怎么探索;

载荷偶联不均:传统的随机偶联会导致每个抗体带的载荷数量(DAR)不一样,有的多有的少,影响效果和毒性,需要更精准的 “定点偶联” 技术;

双抗生产难:双抗的重链、轻链容易 “错配”,产量低、成本高,还得优化生产工艺;

双靶点参数难协调:两个靶点的亲和力、表达量要匹配 —— 比如一个靶点亲和力太高,可能会绑住正常细胞;表达量差距太大,也会影响效果,需要 AI 辅助设计来优化;

安全性待提升:像 ZW49 的眼毒性、MEDI4276 的副作用,说明脱靶毒性还没完全解决,得从抗体、连接子、载荷三方面一起优化。

不过前景也很明朗:未来可以搞 “多特异性抗体”(比如三靶点、四靶点),应对更复杂的肿瘤;用 AI 设计抗体,提高效率;尝试新型载荷(比如 PROTAC—— 能降解肿瘤蛋白的 “神器”),让 BsADCs 的功能更全面。

结尾

BsADCs 就像抗癌界的 “新学生”,虽然还有很多功课要做,但已经展现出 “解决老问题” 的潜力 —— 它能让 ADC 更精准、更少耐药、更安全,给那些对传统治疗无效的患者带来新希望。相信随着设计优化和临床数据积累,这个 “1+1>2” 的新尝试,未来会成为抗癌界的 “主力军”!

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