“复查结果提示靶向药耐药了，我该怎么办？”——这或许是最让正在接受治疗的癌症患者焦虑的问题之一了。

耐药的本质是癌细胞的一种 “适应性进化”，是肿瘤在药物抑制的压力下改变自身特征、逃避抑制的过程。应对这种情况的关键，不在于盲目换药，而是通过精准检测找出耐药机制——也就是药物为何不再起效，再据此制定针对性的治疗方案。

相反，如果我们自己盲目调整治疗不仅可能无效，还会浪费宝贵的治疗时间。因此 只有找准原因、对症决策，才能把握下一阶段治疗的主动权。

01

复耐药机制：读懂癌细胞的“逃逸逻辑”[1]

在明确了“耐药”并非偶然，而是肿瘤在药物作用下出现的分子层面变化之后，下一步要做的，就是弄清楚癌细胞到底发生了什么样的改变。

以EGFR突变型非小细胞肺癌为例，在这类患者中，耐药机制大致可分为三类： EGFR通路依赖型耐药、旁路激活型耐药以及其他少见类型。

• EGFR通路依赖性耐药：靶点本身发生突变

当肿瘤细胞在EGFR靶向药作用下长期受到抑制后，可能在原有的EGFR基因上产生新的突变，使药物与靶点结合能力下降。

例如：

• 一、二代EGFR-TKI治疗后常见的 T790M突变；

• 三代EGFR-TKI治疗后可能出现的 C797S突变；

• 以及 L718Q、EGFR扩增、G724S等突变。

图片来源：摄图网

这些分子变化会影响药物结合位点，使原先有效的治疗失去作用。不过， 由于这类耐药仍与EGFR通路相关，后续仍有机会通过更高代际或结构优化的EGFR靶向药物重新实现控制。

• 旁路激活型耐药：肿瘤启动了其他信号通路

当EGFR这条“主干道”被药物阻断时，肿瘤细胞并不总是束手就擒， 它们会尝试激活如MET、HER2等其他基因通路来获取生长信号，从而绕开靶向药的控制。

其中， MET基因扩增是跨越代际的常见耐药机制。在一/二线治疗耐药后，MET扩增的发生率可达5%-50%。这种“备用通路”的激活会持续提供增殖信号，常导致病情快速进展。此外，RET融合、BRAF突变等基因异常也属于此类情况。

• 其他少见类型：表型转化与代谢改变

除了基因层面的变化，肿瘤细胞的生物学属性也可能改变。最典型的是 组织学表型转化，即部分非小细胞肺癌（NSCLC）在治疗后转化为小细胞肺癌（SCLC），导致原有方案失效。此外，肿瘤细胞还可能通过加速药物代谢或减少表面蛋白表达，降低药物的杀伤效力。

02

精准检测：锁定耐药“真凶”的核心手段[1]

耐药机制如此复杂多变，盲目试药不仅可能白费功夫，还可能因为药物副作用让身体承受额外伤害，错失最佳治疗窗口。

这也是为什么国内外肺癌诊疗指南都明确推荐，靶向治疗耐药后需优先进行基因检测——这是制定后续精准方案的核心前提，更是被无数临床案例验证过的有效路径。

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目前临床常用的核心检测技术有两种，各有侧重，能帮我们从不同维度锁定“真凶”。

其中，FISH检测是判断MET扩增的“金标准”

它的原理很直观，通过荧光标记的探针与癌细胞中的MET基因结合，一旦检测到基因拷贝数显著增加，就能明确判断存在MET扩增。这种检测方式针对性强，特别适合疑似旁路激活耐药的患者，尤其是既往EGFR靶向治疗无效、怀疑是MET通路“捣乱”的情况。

而NGS检测则胜在“全面性”

它能一次性检测数十个甚至上百个与肺癌相关的基因，不仅能精准发现EGFR的新突变，还能同时排查MET、RET、BRAF等多个旁路靶点的异常，就像给癌细胞做了一次“全身体检”。对于不清楚耐药原因、需要全面排查的患者来说，NGS检测能更高效地获取多维度分子信息，避免多次检测带来的时间和精力浪费。

关于 检测时机和选择，有几点实用建议可以参考。

• 一旦出现肿瘤增大、出现新症状等疑似耐药的迹象，别拖延，应尽快 在医生指导下安排检测；

• 选择检测方式时，优先 考虑能同时评估多基因变异的综合检测，比如NGS，能更高效地锁定病因；

• 另外要记住， 检测结果不是唯一的判断依据，医生还需要结合患者的身体状况、既往用药史等综合评估，才能制定出最适合的方案。

03

对症治疗：依据检测结果制定精准策略[1]

随着研究不断深入，针对不同类型的耐药机制，已有多种经过验证的治疗策略被纳入指南或正式获批应用，为患者带来了更多可选择的方案。

• 针对EGFR基因本身发生突变的情况

如果检测发现癌细胞依然依赖EGFR通路生存，但产生了如T790M等新的继发性突变，治疗的首选策略通常是使用下一代靶向药物。

例如，对于一代或二代药物治疗后出现T790M突变的患者，使用三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为标准治疗，能够有效抑制突变位点，重新控制病情[2]。

而对于三代药物治疗后出现耐药，或出现复杂突变的患者，治疗选择也正在拓宽。 目前，抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体等创新疗法已逐渐进入临床应用。这些新型药物采用了不同于传统小分子靶向药的作用机制，为标准治疗耐药后的患者提供了重要的后续治疗补充。

• 针对旁路激活的情况

当检测显示肿瘤激活了MET、RET或HER2等其他信号通路时，意味着癌细胞绕过了原有的封锁线。针对这种情况，单一抑制EGFR通路往往难以奏效， 临床通常采取联合抑制的策略。

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以常见的MET扩增为例，目前主流的治疗方案是 在维持EGFR靶向治疗的基础上，联合使用高选择性的MET抑制剂。这种联合治疗的模式能够同时阻断癌细胞两条关键的扩张通路，有效遏制肿瘤的快速进展。

• 针对表型转化及无明确靶点的情况

如果病理结果提示肿瘤由非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，治疗方案需立即调整。医生通常会参照小细胞肺癌的标准方案， 采用全身化疗或化疗联合免疫治疗，以适应肿瘤生物学行为的改变。

• 无明确靶点或复杂耐药

如果检测后没发现明确的可靶向突变，或是存在多种耐药机制叠加的复杂情况。这种时候也不用慌， 医生会综合评估患者的年龄、身体状态、既往治疗效果等因素，选择化疗、免疫治疗，或是免疫联合化疗等标准方案。同时，这部分患者也可以主动和医生沟通，看看是否有合适的临床试验机会，尝试新的治疗技术和方案。

04

对前沿展望：优化一线策略，主动“推迟”耐药[2]

除了在耐药发生后“见招拆招”，很多患友更关心的是： 有没有办法从一开始就通过排兵布阵，让耐药发生得晚一点？

随着精准治疗理念的升级，医学界发现“防守”和“进攻”同样重要。

针对晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，最新的临床研究证实[3]，如果在一线治疗阶段就采用靶向药物联合化疗的模式，相比单用靶向药，能够显著延缓耐药的出现。

这种“强强联手”的策略，相当于在治疗初期就对肿瘤进行了更全面、更深度的打击。它不仅提升了治疗强度，更大幅延长了患者的无进展生存期，为患者争取到了更长久的平稳期，这也是目前临床延缓耐药发生的重要新策略之一。

写在最后

耐药从来不是治疗的“终点”，而是需要调整方向的“转折点”。从读懂癌细胞的“逃逸逻辑”，到通过精准检测锁定“真凶”，再到依据结果制定对症方案，每一步都离不开科学的指导和医患的共同配合。

对于正在抗癌的患者来说，遇到耐药时， 最该做的就是放下恐慌，别自行盲目换药。相信医生的专业判断，积极配合完成精准检测，遵循规范治疗方案，就依然能把握住治疗的主动权。随着精准医疗的不断进步，越来越多的耐药机制被破解，新的治疗手段也在不断涌现，抗癌之路虽难，但希望一直都在。

肺癌

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参考文献

[1]Li, et al. Chin J Lung Dis (Electronic Ed.), vol. 16, no. 2, 2023, p. 145.

[3]Planchard, et al. N Engl J Med, vol. 389, no. 21, 23 Nov. 2023.

内容制作

温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

声明：本文收录于“鼓5人生”肺癌患者关爱项目，该项目由中华社会救助基金会发起，自2017年启动以来，项目始终以传递科学、点燃希望为初衷，陪伴肺癌患者走向长生存未来。

封面图片来源：摄图网+稿定设计