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前言

抑郁症是全球致残的主要疾病之一，传统理论聚焦于单胺类神经递质不足假说。然而，2025年发表于《Molecular Psychiatry》的一项开创性研究首次揭示，压力衍生的内源性甲醛（FA）可能是连接压力应激与抑郁症的关键分子桥梁。该研究通过整合小鼠模型、人类临床数据和多组学分析，证实急慢性压力可诱导海马CA1区FA生成，进而通过使单胺类神经递质（5-HT、DA、MT）失活和损伤神经元兴奋性，触发抑郁样行为。这一发现为理解抑郁症的病理生理机制提供了新视角，并为治疗策略开发提供了新靶点。

一、 实验设计：多维度验证FA的抑郁触发作用

通过多模型整合与尖端技术平台，研究构建了FA抑郁作用的系统性验证体系。

模型系统构建：研究采用急慢性压力模型（CUMS）、FA海马微量注射模型及人类青少年抑郁症队列，结合行为学测试、电生理记录、分子检测和影像学分析。

技术平台整合：

• FA检测：使用FA敏感性荧光探针（NaFA）实时监测活体FA动态
• 电生理记录：膜片钳技术记录海马CA1区神经元放电活动
• 分子互作验证：GC-MS/MS分析FA与单胺类神经递质的化学反应
• 临床验证：MRI量化青少年MDD患者海马CA1萎缩，ELISA检测血液FA水平
• 统计分析严谨：Meta分析整合环境压力、基因多态性与FA代谢关联，Spearman相关分析FA水平与抑郁严重程度（HAMD评分）的关系。

二、 核心发现：压力-FA-抑郁轴的实证证据

实验证实压力可诱导海马FA积累，并直接触发抑郁样行为与单胺耗竭。

FA的神经元来源定位：兴奋性神经递质谷氨酸（Glu）可特异性诱导线粒体FA生成，而非内质网或溶酶体。Ca2+螯合剂BAPTA和线粒体通透性转换孔抑制剂CysA可阻断此过程，证实FA生成依赖Ca2+流入和线粒体SARDH酶活性。

压力诱导FA积累：急慢性压力（尾部夹捏、电击、强迫游泳等）均导致小鼠海马CA1区FA荧光强度升高5倍。CUMS模型小鼠脑内FA生成酶（SSAO、SARDH）蛋白水平显著上调。

FA直接诱发抑郁行为：海马内直接注射FA（10mM，14天）诱导小鼠抑郁样行为：悬尾和强迫游泳不动时间延长，蔗糖偏好降低。FA注射组海马5-HT、DA、MT水平显著下降，且FA荧光强度与抑郁行为严重程度正相关。

三、 机制解析：FA如何破坏神经递质平衡

FA通过共价修饰使单胺类神经递质失活，并直接抑制神经元兴奋性。

单胺类神经递质失活：体外实验显示FA与5-HT、DA、MT混合后，单胺水平显著降低。GC-MS/MS检测到FA-单胺加合物生成（5-HT加合物m/z 210.17，DA加合物m/z 171.15，MT加合物m/z 254.20），证实FA通过共价修饰使单胺失活。

神经元兴奋性抑制：脑片膜片钳记录显示，FA剂量依赖性抑制海马CA1区自发放电。5mM FA的抑制效应可洗脱逆转，而10mM FA导致不可逆损伤，提示FA毒性具有浓度依赖性。

四、 临床关联：青少年抑郁症中的FA代谢紊乱

青少年抑郁症患者显示FA代谢紊乱与海马结构损伤的临床证据，支持动物模型发现。

海马结构损伤：基于ENIGMA数据库的Meta分析显示，青少年MDD患者海马CA1区体积显著萎缩（n=73 MDD vs 72 HC），且萎缩程度与抑郁严重程度相关。

FA代谢酶失调：MDD患者（n=55）血液SSAO、SARDH活性和蛋白水平升高，FDH活性降低，导致FA积累（血清FA水平升高）和CoQ10（内源性FA清除剂）耗竭。

生物标志物价值：血液FA水平与HAMD评分正相关（r=0.68, p<0.001），而单胺水平与FA负相关，提示FA可作为抑郁症严重程度的生物标志物。

五、 现实启示：从机制到干预的新路径

FA代谢通路为抑郁症诊断和治疗提供了新的生物标志物与干预靶点。

诊断创新：血液FA水平或成为抑郁症客观诊断指标，弥补主观量表不足。

治疗新靶点：开发FA清除剂（如CoQ10类似物）或FA代谢酶调节剂，可能为抑郁症治疗提供新策略。

预防意义：减少环境FA暴露（如甲醛污染）和管理压力，可降低抑郁症发病风险。

总结

这项研究首次确立压力衍生FA作为抑郁症发病的关键触发因子，通过“压力→FA生成→单胺失活→海马损伤→抑郁行为”的完整通路，连接了环境压力与神经精神症状。未来研究应聚焦FA清除疗法的开发，以及FA作为抑郁症分层诊断和疗效预测标志物的临床转化。

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文献来源：Mol Psychiatry 2025; https://doi.org/10.1038/s41380-025-03405-2