摘要：这篇文，我啃了刚上线的Nature Biotech新抗原癌症疫苗顶刊综述。不搞虚头巴脑的概念，只说临床里真真切切的进展，还有那些没解决的硬骨头。从抗原怎么选，到疫苗怎么递进去，再到临床试验的真实数据，掰开揉碎了说。看完你会明白，癌症疫苗不是神话，也不是骗局，是一条难而正在走的路。

百年癌症疫苗，终于踩对了方向

说起来，癌症疫苗的概念，已经折腾了快一百年。之前绝大多数临床，都以失败告终。

新抗原的出现，才算真正找对了路子。它是肿瘤基因突变产生的异常蛋白，免疫系统会把它当成彻头彻尾的“非我”成分，不会攻击正常细胞。

下一代测序技术的普及，AI驱动的HLA表位预测算法的迭代，还有新冠疫情催熟的mRNA疫苗平台，把这个曾经的空想，拉到了临床落地的边缘。

图1 共享疫苗与个性化疫苗的靶点新抗原对比

抗原怎么选？现成的和定制的，各有各的难

共享新抗原疫苗，就是我们常说的“现成的”疫苗。它靶向KRAS、TP53这类在多种肿瘤里都存在的驱动突变，不用给每个病人单独定制。

它的好处很实在，生产成本低，能立刻用上，不用等几周的制备周期。适合需要快速启动治疗的晚期病人，也能放进新辅助治疗的方案里。

但它的短板也很致命。符合要求的共享靶点太少，能覆盖的病人有限。还要受HLA分型的限制，就算有这个突变，HLA不匹配也用不了。

更麻烦的是免疫优势问题。疫苗里多个靶点放在一起，免疫系统可能只盯着其中一个无关的抗原使劲，真正能杀肿瘤的抗原反而被忽略了。

个性化癌症疫苗（PCV），是给每个病人量身定做的。先取病人的肿瘤组织和正常细胞，做全外显子测序，找出只在肿瘤里存在的突变，再筛选出能激起免疫反应的靶点做成疫苗。

它能同时靶向多个突变，对付肿瘤的克隆异质性，也就是肿瘤细胞会不断突变、进化的问题。相当于多打几枪，总有几枪能中。

但它的问题也很现实。制备周期长，成本高。更关键的是，现在的免疫原性预测技术还不准，我们选出来的靶点，很多其实没法激起有效的抗肿瘤免疫。

表1 mRNA疫苗与肽疫苗平台对比

疫苗怎么递进去？mRNA不是唯一的答案

mRNA疫苗，大家因为新冠都很熟悉了。但很少有人知道，mRNA技术最早的研发方向，就是癌症疫苗。

它的制备速度极快，体外转录几个小时就能完成。自带固有免疫佐剂效应，能同时把抗原递进去，还能激活免疫系统，不用额外加佐剂。

但它天生不稳定，在体内很容易被降解，必须用**脂质纳米颗粒（LNP）**包裹才能起效。化学修饰和LNP配方，也让它的生产成本居高不下。

合成长肽（SLP）疫苗，是癌症疫苗里的“老前辈”，已经在临床上摸爬滚打了几十年。

它的安全性很好，副作用基本都来自佐剂，不是肽本身。它没有mRNA的稳定性问题，不用复杂的载体也能给药。

但它的短板也很突出。没有自带的佐剂活性，必须额外搭配。很多肿瘤突变对应的肽，溶解度很差，根本做不成疫苗。制备周期也要几天到几周，跟不上个性化疫苗的节奏。

当然还有DNA疫苗、树突状细胞疫苗这些平台，各有优劣，只是目前临床数据最多的，还是mRNA和长肽这两个方向。

图2 RNA与肽新抗原疫苗的组成与给药方式

临床试验里的真实数据，有惊喜也有遗憾

最早的一批新抗原疫苗临床，2015到2017年之间陆续发布，只证明了一件事：这个路子是安全的，能在人体内激起针对肿瘤的T细胞免疫。

真正的惊喜，来自Moderna的mRNA-4157疫苗。在黑色素瘤的II期随机临床试验里，疫苗联合PD-1抑制剂，把病人的复发风险降低了44%，远处转移的风险更是降了65%。

这是目前唯一一个，在随机对照试验里证明了临床疗效的个性化新抗原疫苗。基于这个数据，全球已经有超过3000个病人的III期临床试验正在推进。

BioNTech的autogene cevumeran疫苗，在胰腺癌的临床试验里，给了我们更大的想象空间。胰腺癌是公认的“癌中之王”，对免疫治疗几乎不敏感。

在这项研究里，术后接受疫苗的病人，有一半产生了针对疫苗的T细胞免疫应答。这些产生应答的病人，随访3年多，没有一个出现肿瘤复发。

更让人振奋的是，疫苗诱导出来的T细胞，是能在体内存活十几年的长期记忆T细胞，相当于给身体装了个肿瘤监控的“防火墙”。

但遗憾也很明显。在已经经过多线治疗的晚期肿瘤病人里，疫苗单药的有效率极低。

疫苗起效需要时间，从打第一针，到T细胞被激活、扩增、浸润到肿瘤里，至少要几周甚至几个月。晚期肿瘤进展太快，根本等不起。

还有个反常识的发现。之前我们都觉得，肿瘤突变负荷（TMB）越高的肿瘤，越适合新抗原疫苗。但最新的临床数据显示，低TMB的肿瘤，用疫苗的获益反而可能更大。

表2 已完成的个性化癌症疫苗（PCV）临床试验汇总

图3 PCV临床试验入组人数：过去与未来

未来的路，不是只有“一针治癌”的神话

现在的临床试验设计，已经慢慢想明白了。疫苗最适合的场景，不是晚期肿瘤的抢救，而是术后的辅助治疗，也就是把体内残留的癌细胞清干净，防止复发。

还有一种更灵活的风险适应性设计。病人先做新辅助免疫治疗，术后病理看有没有达到显著缓解。达到的，复发风险低，不用做疫苗。没达到的，再启动定制疫苗的制备，不浪费医疗资源，也不耽误病人的治疗。

靶点的选择，也在往外扩。之前我们只盯着编码区的点突变，现在发现，非经典抗原、内源性逆转录病毒（ERVs）这些之前被忽略的区域，有大量只在肿瘤里表达、能激起免疫反应的靶点。

这些新靶点，很多还能在不同病人的肿瘤里共享，说不定能做出更多“现成的”疫苗，解决个性化疫苗成本高、周期长的问题。

技术的迭代也没停。用AI优化mRNA的序列，能让它更稳定，翻译出的抗原更多。把疫苗和编码细胞因子的mRNA联用，能进一步放大T细胞的杀伤效应。

肽疫苗的纳米递送系统，在小鼠模型里，能把T细胞应答的强度提升几十倍，只是还没走到临床。

图4 围手术期风险适应性PCV临床试验设计

坦白讲，我做肿瘤免疫相关的内容这么久，见过太多癌症疫苗的起起落落。

从几十年前的无人问津，到前几年的资本炒作，再到现在，终于有了扎实的随机对照临床数据撑着。

它不是什么“一针治癌”的神药，没法解决所有癌症的问题。但它确实给一部分病人，打开了长期生存的大门。

我们离真正把癌症变成可控的慢性病，又实实在在地，往前迈了一步。