本文要点

临床与机制设计

针对花生过敏成人开展粪菌移植一期试验，并结合无菌Il4raF709小鼠模型解析耐受机制。

核心发现与意义

粪菌移植可安全提升部分患者花生蛋白反应阈值，其疗效由供体菌群驱动的胆汁酸代谢重编程介导，最终通过RORγt+调节性T细胞扩增重建口服耐受。

临床响应特征

十五名患者中有六名在移植后花生反应阈值显著升至三百至六百毫克并维持四个月，伴随外周血RORγt+调节性T细胞比例升高及Th2细胞减少。

菌群功能分型

应答者粪菌经无菌小鼠移植后显著传递了抗过敏表型，宏基因组分析显示拟杆菌属丰度显著升高。

胆汁酸代谢机制

应答者血清初级胆酸升高，其粪菌定植小鼠粪中牛磺胆酸增加，且卵形拟杆菌胆盐水解酶为该代谢及RORγt+调节性T细胞诱导所必需。

核心关键词

粪菌移植、食物过敏、花生过敏、胆汁酸代谢物、口服耐受、调节性T细胞、肠道菌群、拟杆菌属、卵形拟杆菌、胆盐水解酶、1期临床试验

科普解读

在发达国家，食物过敏已演变为一种流行病，影响着约8%的儿童和高达10.8%的成年人。对于大多数患者而言，严格回避过敏原和随身携带肾上腺素急救笔是唯一的“标准照护”，而现有的口服免疫疗法不仅疗程漫长，且难以实现根治。

如今，一项发表于Science Translational Medicine的I期临床试验，为花生过敏患者带来了全新的治疗思路。该研究团队发现，单次口服粪菌移植，便能让部分成年患者的花生反应阈值显著提升，且疗效可持续数月。

从肠道菌群中寻找“耐受开关”

越来越多的证据表明，肠道微生物组的失调在食物过敏的发生发展中扮演着关键角色。既往研究显示，与健康婴儿相比，食物过敏婴儿的肠道菌群存在显著差异，且在无菌小鼠中，口服耐受几乎无法建立。基于这一逻辑，研究人员尝试将粪菌移植直接应用于食物过敏的治疗。

这项首次在人体中评估FMT治疗食物过敏安全性与有效性的试验，共纳入了15名对花生高度敏感的成年患者。其中，10名受试者直接接受了来自健康供体的口服粪菌胶囊，另外5名受试者则在接受抗生素预处理后，再行FMT。安全性数据显示，FMT的总体耐受性良好，所有相关不良事件均为1至2级，并在12至48小时内自行缓解，未见严重不良反应。

数据揭示的“应答者”免疫画像

在疗效方面，研究设定的主要终点是受试者能够耐受的花生蛋白剂量，从入组时的≤100毫克，提升至1个月或4个月后的≥300毫克。结果显示，在未使用抗生素的组别中，有30%的受试者达到了疗效终点；而在抗生素预处理组，这一比例为60%。总体而言，40%的受试者在单次FMT后实现了反应阈值的显著提高，且这种保护效果在4个月的随访期内持续存在。值得注意的是，应答者中男性比例显著偏高，提示可能存在性别相关的疗效差异。

为何FMT仅对部分患者有效？免疫学分析揭示了清晰的应答者画像。研究团队发现，在应答者体内，循环中的RORγt阳性调节性T细胞比例显著增加，并且在12个月后仍维持较高水平。这类细胞此前已被证实是肠道菌群介导口服耐受的关键“守门员”。与此同时，应答者体内分泌白介素-13的辅助性T细胞2型反应则被显著抑制。这种免疫应答从促过敏向致耐受的转变，是疗效产生的核心机制。

菌群功能验证与胆汁酸代谢机制

为了进一步验证应答者菌群的功能，研究人员将受试者FMT前后的粪便样本，移植到了无菌食物过敏模型小鼠体内。结果极具说服力：接受了应答者治疗后菌群的小鼠，获得了针对过敏原的保护，其过敏反应被显著抑制。相反，移植了非应答者菌群或应答者治疗前菌群的小鼠，则未能幸免于严重的过敏反应。通过菌群分析，研究团队发现，保护作用与小鼠肠道内拟杆菌属细菌的丰度增加密切相关，尤其是Bacteroides ovatus和Bacteroides uniformis。

那么，这些细菌是如何发挥保护作用的？研究线索指向了胆汁酸代谢。代谢组学分析发现，应答者接受FMT后，血清和粪便中的多种胆汁酸代谢产物水平升高。后续的机制实验证实，B. ovatus预防食物过敏的关键，在于其表达的一种名为胆汁盐水解酶的酶。当研究人员敲除了B. ovatus的BSH基因后，该菌株便完全丧失了对小鼠的保护能力，也无法诱导RORγt阳性的调节性T细胞产生。这有力地证明了，由特定肠道菌群驱动的胆汁酸代谢，是重建口服耐受的关键通路。

从概念验证走向未来疗法

尽管这项研究为微生物疗法治疗食物过敏提供了令人振奋的概念验证，但其作为一项开放标签的I期试验，样本量有限，且未设置安慰剂对照。未来仍需开展更大规模、随机双盲的临床试验，以进一步优化FMT的剂量、频率和适宜人群，并深入探究抗生素预处理在其中扮演的角色。

然而，该研究无疑为食物过敏的疾病修饰治疗开辟了一个新方向：相较于在数月内反复进行免疫治疗的现有方案，通过重塑肠道菌群生态，或许能更持久地恢复免疫系统对日常食物的耐受。

图片摘要

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原文链接

https://rbase.chinagut.cn/base/article/e9ad1e7442c745a6b1cf133bbd9bc39c