抑郁症已成为全球主要的疾病负担之一，其核心症状是快感缺失（Anhedonia），即动机和愉悦感的丧失，并常伴随显著的焦虑症状，从而进一步加重患者的痛苦。近年来，经颅磁刺激（TMS）等以背外侧前额叶皮层（dlPFC）为靶点的神经调控技术虽已获批用于难治性抑郁症的临床治疗，并展现出一定疗效，但其背后的神经生物学机制仍不清晰。

作为大脑高级认知与情绪整合的核心中枢，dlPFC如何实现对积极动机与消极焦虑情绪的双向调控？其功能异常又如何驱动抑郁与焦虑的病理表型？这些关键科学问题的解答，是优化现有疗法，开发新型精准干预策略的前提。

2025年8月21日，英国剑桥大学Angela C. Roberts团队在Science上发表了题为“Dysfunction in primate dorsolateral prefrontal area 46 affects motivation and anxiety”的研究论文。

该研究利用狨猴模型，通过精密的化学遗传学和药理学手段，深入探究了dlPFC亚区之一的46区 (A46) 在动机和焦虑调控中的因果作用及其下游神经环路，并揭示了快速抗抑郁药氯胺酮可能的作用位点。该研究为解析情绪调控的神经环路基础及抑郁症治疗机制提供了突破性的实验证据。

一、A46失活引发动机减退，氯胺酮经A25逆转

动机减退是抑郁症的核心表现，为明确A46区在动机调控中的作用，研究团队首先采用化学遗传学技术，对6只狨猴的A46区兴奋性神经元进行可逆性抑制，并通过“渐进比例任务（PR task）” 评估其动机水平。

结果显示，A46失活显著降低了动物为获得奖赏所付出的努力（反应次数下降），而这种效应并非由运动障碍或奖赏偏好减弱引起。这表明，A46区的完整功能对维持追求奖赏的动机至关重要。

鉴于先前研究揭示A46区与膝下前扣带皮层25区 (A25) 存在功能拮抗关系，团队进而检验了快速抗抑郁药氯胺酮能否逆转这一动机缺陷。结果显示：

• 全身性注射氯胺酮可完全阻断A46失活引起的动机缺陷；
• 将氯胺酮直接微量输注至A25区，同样能够有效逆转动机下降。

这一系列实验不仅证实了A46区在动机调控中的因果作用，更揭示了A46与A25之间的关键功能互动，并明确了A25区是氯胺酮改善动机缺陷的关键作用靶点。

图1. A46区的化学遗传学失活削弱了食欲动机，该效应可被氯胺酮全身性给药及A25区直接输注所改善

二、A46→A32→A25通路调控动机

A46与A25的相互作用是直接的还是间接的？解剖学证据显示，A46到A25的直接投射稀疏，但经由前扣带皮层32区 (A32) 的连接通路则非常密集。研究人员据此假设，A46可能并非直接影响A25，而是通过一条A46→A32→A25的间接通路来调控动机。

为验证此假设，研究人员应用通路特异性化学遗传学，在A46神经元的轴突末梢区域（A32、其腹侧A32v及A25区）微量输注DCZ，以精准抑制特定投射通路。

PR任务结果显示：仅当DCZ被输注到A32区（背侧）时，才会导致动机显著下降，而在A32v或A25区进行同样操作则无影响 。这一结果精准定位了A46→背侧A32通路是调控动机的核心环路。

为检验A25区氯胺酮的作用是否依赖该通路，研究人员在通过A32区输注DCZ“诱发”动机缺陷的同时，于A25区预先输注氯胺酮。结果证实，A25区的氯胺酮可以完全阻断上游A46→A32通路失活所导致的动机减退。

这些数据有力地证明，A46通过一条关键的A46→A32间接通路来维持动机，而A25区作为该环路的下游效应器，是氯胺酮发挥动机改善作用的关键作用位点。

图2. 失活A46到A32的通路会降低食欲动机，且该效应被A25区的氯胺酮输注所阻断

三、A46→A32v通路调控焦虑反应

鉴于抑郁症与焦虑症常常共病，且dlPFC神经调控也能改善焦虑，为进一步探究A46区在负性情绪，特别是威胁反应中的作用。研究团队采用“人类入侵者测试”作为模糊威胁模型，记录狨猴在陌生人注视下的行为以量化威胁反应性。

结果显示，全身性失活A46区（注射DCZ）会显著增加动物的威胁反应分数，导致其更多地退缩和回避。这表明A46区的正常功能对于抑制对不确定威胁的过度反应至关重要。

为解析其神经通路，研究人员再次运用通路特异性失活技术，在A32、A32v和A25区的A46轴突末梢输注DCZ。结果呈现出清晰的功能分离现象：只有当DCZ输注到A32区的腹侧部分 (A32v) 时，才会导致威胁反应的显著增强。而在A32背侧或A25区进行通路失活则无此效应。

这一发现揭示了重要的神经环路双重解离现象：A46→背侧A32通路调控动机，而A46→腹侧A32v通路则特异性地调控焦虑/威胁反应。

这表明两个看似相关的情绪维度，在大脑中是由来自同一高级皮层、经过不同亚区中继站的高度分化通路所介导的，为理解快感缺失和焦虑的独立与共病提供了精细的环路基础。

图3. A46区的化学遗传学失活通过其到腹侧A32区的投射增强了对模糊威胁的反应性

四、A46区功能不对称性与临床意义

临床上对抑郁症的TMS治疗多在左侧dlPFC进行，提示其功能可能存在半球偏侧化。为在狨猴模型中验证此点，研究团队进行了单侧或双侧的A46区药理学失活，发现在威胁测试中，双侧和左侧A46区失活均能增加威胁反应，而单独失活右侧则无效。

利用化学遗传学通路工具的进一步验证同样支持左侧优势：只有失活左侧A46→A32v通路才会增强威胁反应，也只有失活左侧及双侧A46→A32通路才导致动机下降。这些因果证据共同表明，左侧A46区在情绪调控中占据主导地位。

为从宏观网络层面佐证这一结论，研究人员分析了公开的狨猴静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据库。对A46功能连接模式的聚类分析发现，当分为四个簇时，清晰揭示了半球间的差异：左、右两侧A46形成了不同的连接模式聚类，主要体现在对侧半球的连接强度上。

尽管这些宏观连接的差异与A25或A32无直接关联，但它从结构上独立证明了狨猴A46的功能组织存在固有不对称性，为左侧dlPFC刺激的临床有效性提供了神经科学解释。

图4. 单侧行为分析的因果证据和静息态功能连接聚类的相关证据揭示了A46半球间的功能不对称性

本研究通过狨猴模型中的一系列因果性实验，首次明确了A46区在调节动机与焦虑中的核心作用，并揭示了其环路机制与功能不对称性。主要发现包括：

• 动机调控：A46通过A46→背侧A32→A25通路维持奖赏动机。A25不仅是该通路的关键下游，也是氯胺酮改善快感缺失的核心作用位点。
• 焦虑调控：A46通过A46→腹侧A32v通路抑制不确定威胁反应，提示焦虑与动机由同一皮层经不同通路分化调控。
• 半球偏侧化：左侧A46在动机与焦虑调控中占据主导地位，符合临床TMS靶点选择与疗效观察。

这项研究不仅为dlPFC在情绪调控中的环路机制提供了因果性证据，也深化了我们对抑郁与焦虑共病机制的理解。更重要的是，它揭示了氯胺酮的关键作用靶点，为开发更精准的神经调控和药物治疗策略提供了重要启示。

未来，结合灵长类环路机制与人类神经影像学的跨物种研究，将有助于推动抑郁症与焦虑症干预手段的进一步优化与创新。同时，为开发以A25区为靶点的新型快速抗抑郁药物提供了明确方向，有望推动抑郁症精准治疗的发展。